N-Nitrosodimethylamin

Valsartan: Das EDQM hat als Kontrollinstanz versagt

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Berlin -

Im Fall Valsartan gibt es drei wesentliche Fragen: Wie gefährlich ist die Verunreinigung N-Nitrosodimethylamin (NDMA), warum blieb die Belastung so lange unerkannt und wer trägt die Verantwortung? Professor Dr. Markus Veit, Geschäftsführer und Gründer des Zulassungsdienstleisters i.dras (International Drug Regulatory Affairs Services), zeigt die Schwachstelle.

Veit beschäftigt sich seit 25 Jahren mit der Qualität von pharmazeutischen Wirkstoffen und Arzneimitteln. Seit fast 20 Jahren ist er Mitglied des Ausschusses Pharmazeutische Chemie des Arzneibuchs beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). In seiner Tätigkeit hat er viele Zulassungs- und Zertifizierungsverfahren begleitet und auch Unternehmen auditiert, die Wirkstoffe herstellen.

„Zur Beurteilung der Qualität von generischen Wirkstoffen kann in Europa von den Wirkstoffherstellern ein Zertifizierungsverfahren nach Europäischem Arzneibuch beim Europäischen Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln (EDQM) in Straßburg genutzt werden“, erklärt Veit. Der Hersteller legt dem EDQM den Syntheseweg offen, dieser muss von den Experten geprüft werden. „Das Assessment erfordert Sachverstand“, so Veit. Das gilt insbesondere für die Beurteilung gemäß der von der EDQM implementierten international gültigen ICH-Leitlinie M7 nach der eine umfassende Bewertung des Synthesewegs hinsichtlich möglicher mutagener beziehungsweise genotoxischer Verunreinigungen durchgeführt werden muss – sowohl für neue als auch geänderte Herstellungsprozesse.

Wenn keine Risiken oder Mängel festgestellt werden, erteilt die Behörde das sogenannte Certificate of the European Pharmacopeia (CEP). „Das EDQM ist in diesem Verfahren die einzige Kontrollinstanz“, sagt Veit. Die Beurteilung erfolgt von Europäischen Experten im Auftrag des EDQM, die unter anderem auch aus EU-Zulassungsbehörden kommen können. Das Problem: Für die Beurteilung ist in der Regel nur ein einziger Assessor zuständig, die Freigabe erfolgt nach dem 4-Augen-Prinzip. Zu wenig, findet Veit, der sich selbst eine solche Beurteilung nicht in jedem Fall zutrauen würde.

„Grundsätzlich hat die Bewertung des Syntheseweges zunächst durch den Wirkstoffhersteller zu erfolgen. Diese ist offensichtlich nicht oder nicht sachgerecht erfolgt. Anhand der eingereichten Synthesewege hätte dem EDQM auffallen müssen, dass im Rahmen der Herstellung Nitrosamine entstehen können.“ Hätte der Hersteller bereits beim Antrag des CEP-Zertifikates darauf hingewiesen, hätte er auch entsprechende Analysen durchführen müssen. Einfach so suche man nicht nach Nitrosaminen, so Veit. Denn die Detektion sei aufwendig.

Außerdem kann das EDQM im Rahmen der Zertifizierung wirkstoffspezifische Inspektionen bei den Lohnherstellern auch in außereuropäischen Ländern durchführen und überprüfen, ob die eingereichten Unterlagen der gelebten Wirklichkeit entsprechen. „Die Prüfer nutzen diese Möglichkeit aber nur risikobasiert, wenn es Anhaltspunkte zu einer Non-Compliance gibt“, kritisiert Veit. 2017 wurden beim EDQM 291 neue CEP-Anträge und 1800 Anträge auf Änderungen gestellt. Inspiziert wurden aber nur 44 Produktionsstätten.

Für Veit liegt der Fehler im Fall von Valsartan daher nicht nur beim Wirkstoffhersteller, sondern auch beim EDQM als Kontrollinstanz. Der Pharmazeut fordert, dass das EDQM Verantwortung übernimmt. „Ich erwarte, dass das EDQM zu dem Fehler steht und alles unternimmt, um zukünftige Fehler zu vermeiden. „Es ist enorm erschreckend, wie das EDQM sich dieser Verantwortung entzieht und sogar versucht, diese auf den Inverkehrbringer abzuwälzen, der keinerlei Möglichkeiten hatte die Gefahr von Verunreinigung zu erkennen.“

Veit fordert vom EDQM, das zu tun, was unter GMP gefordert wäre: Corrective and Preventive Action (CAPA). „Der Umstand, dass man sich dort dieser Verantwortung nicht stellen will, impliziert für mich das Risiko, dass auch in anderen Fällen die Hausaufgaben nicht gemacht wurden.“

Den Arzneimittelherstellern sind laut Veit die Hände gebunden, denn ihnen wird mit Verweis auf das CEP und die Kontrolle durch das EDQM vom Wirkstoffhersteller ein Audit des Synthesewegs der Wirkstoffherstellung verwehrt. In dem erforderlichen Audit können sie lediglich untersuchen, ob der Wirkstoffbetrieb GMP-konform arbeitet und alle systemischen Aspekte den Anforderungen entsprechen. In der Regel erhalten sie auch keine Einblicke in die wirkstoffspezifischen Chargenberichte und Unterlagen zur Herstellungsvalierung. Einen solchen Einblick könnten jedoch die Inspektoren des EDQM fordern.

Die CEP-Zertifizierung ist für den Inverkehrbringer respektive Zulassungsinhaber definitiv eine „Black-box“, sie müssen sich daher auf das CEP und damit auf die Kontrolle durch das EDQM verlassen. „Die Black-box wird nur auf Antrag den Zulassungs-Behörden geöffnet. Der Arzneimittelhersteller hat lediglich die Pflicht, den Wirkstoffhersteller zu auditieren und sich systemisch – nicht wirkstoffspezifisch – Gewissheit zu verschaffen, dass der Wirkstoff entsprechend der europäischen GMP-Vorgaben hergestellt wird.“

Eine Inspektion seitens des EDQM findet nur statt, wenn ein „Cause for Concern“ besteht. Veit, der selbst einige Audits in China durchgeführt hat, kennt die Probleme und weiß: „In China läuft nicht alles rund.“ Ein Grund sei der kulturelle Konflikt, zum anderen könnten Fehler häufig nicht offen kommuniziert werden. Die kürzlich veröffentlichten Protokolle der US-Arzneimittelbehörde FDA zeigten einige Missstände beim betroffenen chinesischen Hersteller Zhejiang Huahai Pharmaceuticals. Die Rede ist von „Ghost-peaks“, die von Zeit zu Zeit aus unerklärlichem Grund auftreten. Der Ursache wurde nicht nachgegangen.

Veit fordert interdisziplinäre Teams, die bei der EDQM den Zertifizierungsprozess begleiten. Außerdem sei eine zwingendes Audit solcher Hersteller nötig, die nicht der europäischen Überwachung oder der Überwachung von Staaten unterliegt mit denen Verträge zu gegenseitigen Anerkennung existieren. So ist es auch gängige Praxis bei der FDA durchführt. „Ich habe zahlreiche Verfahren begleitet, in denen CEPs genutzt wurden – nicht in einem einzigen Fall hat der Wirkstoffhersteller Informationen zur Synthese zur Verfügung gestellt. Das lässt sich – wegen der CEP-Verfahren – auch nicht in Qualitätsvereinbarungen regeln, wie seitens des EDQM konstatiert wird. Und schon gar nicht ist es Aufgabe der Überwachung, das dann auch noch zu überprüfen. Mit diesem Hinweis versucht das EDQM den schwarzen Peter weiter zu reichen.“

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