Toleranzentwicklung: Warum Opioide ihre Wirkung verlieren

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Berlin - Wissenschaftler aus Jena haben in internationaler Zusammenarbeit mit Kollegen weitere molekulare Details der Toleranzentwicklung gegen Opiate aufklären können. Sie haben herausgefunden, dass es für Morphin und synthetische Opioide in Ablauf und Geschwindigkeit unterschiedliche Mechanismen gibt, die zur Desensibilisierung der Opioidrezeptoren führen. Die im Fachjournal „Science Signaling“ veröffentlichten Studienergebnisse könnten für die Entwicklung synthetischer Wirkstoffe mit geringer Toleranzentwicklung und reduziertem Suchtpotenzial von Bedeutung sein.

Definitionsgemäß wird unter Toleranz im pharmakologischen Sinne verstanden, dass die Wirkung einer bestimmten Dosis eines Opiates beziehungsweise Opioids durch Gewöhnung immer geringer wird und eine gleichbleibende Wirkung nur durch Steigerung der Dosis erreicht werden kann. Doch der Gewöhnungseffekt führt dazu, dass das Risiko für Nebenwirkungen durch immer höhere Dosen größer wird. Atemdepression und Todesfälle sind bekannte Folgen. Professor Dr. Stefan Schulz sieht im Begriff der Toleranzentwicklung einen „eigentlich sinnvollen Schutzmechanismus der Zelle vor einer Dauerreizung“. Er erforscht zusammen mit seiner Arbeitsgruppe „Rezeptorpharmakologie“ am Universitätsklinikum Jena die Mechanismen der Regulation von Opioidrezeptoren sowie der Toleranz und Abhängigkeit.

Bisher lässt sich kein eindeutiger Pathomechanismus für die Toleranzentwicklung bei Opioiden finden. Wissenschaftler gehen von einem komplexen Zusammenspiel verschiedener Mechanismen aus. Zum einen beschreiben sie eine Aktivierung pronozizeptiver Vorgänge bei längerer Gabe von Opioiden. Denn dadurch werden proalgetische Substanzen wie Dynorphin und Stickstoffmonoxid (NO) freigesetzt und proalgetischen NMDA-Rezeptoren sensitiviert. Insgesamt führt dies zu einer verstärkten Wahrnehmung von Schmerzen.

Des Weiteren wird auch eine Internalisierung (Translokation von der Zelloberfläche in das Zellinnere) des Rezeptors als Mechanismus diskutiert. Auch spielt die Signaltransduktion eine Rolle: Durch Andocken des Opioids wird eine Phosphorylierung ausgelöst, die über verschiedene Prozesse zur Desensibilisierung beziehungsweise Inaktivierung des Opioidrezeptors führt, sodass eine weitere Opioidbindung einen immer geringeren Effekt hat.

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