Enterotoxin als Krebsmittel

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Berlin - Eine Penicillingabe im Rahmen einer bakteriellen Infektion kann in seltenen Fällen zu einer Antibiotika-assoziierten hämorrhagischen Kolitis (AAHC) führen. Als Ursache hierfür wird das Enterotoxin Tilivallin gesehen, das ein Metabolit eines Darmbakteriums ist. Österreichischen Wissenschaftlern ist es nun gelungen, die genaue Biosynthese des Toxins und weitere Zwischenprodukte zu charakterisieren. Die neuen Erkenntnisse präsentieren sie im Fachjournal „Angewandte Chemie“.

Die Arbeitsgruppe um Professor Dr. Ellen Zechner von der Universität Graz hat in Zusammenarbeit mit weiteren Kollegen erforscht, welche Rolle das Penicillin-resistente Enterobakterium Klebsiella oxytoca bei der AAHC spielt. Aus ihrer früheren Studie war den Wissenschaftlern bekannt, dass Tilivallin in höheren Dosen die Darmschleimhaut angreift und eine Kolitis auslösen kann. Sie hatten herausgefunden, dass die Substanz aus dem chemischen Grundgerüst der Pyrrolobenzodiazepine (PBD) besteht.

Um den vollständigen Biosyntheseweg von Tilivallin in Klebsiella zu ermitteln, mussten sie zunächst die Gencluster für die Toxinbiosynthese identifizieren. Mithilfe biomolekularer und molekulargenetischer Experimente gelang ihnen dann die Charakterisierung der einzelnen Schritte. Die Wissenschaftler haben zwei neue Metabolite entdeckt: Sie haben herausgefunden, dass das erste Zwischenprodukt, Tilimycin, eine Vorstufe des Enterotoxins Tilivallin ist.

Tilimycin hat dasselbe Pyrrolobenzodiazepin-Grundgerüst wie Tilivallin, weist aber eine Hydroxygruppe statt des Indolrings an der C11-Position auf. Der zweite neue Metabolit ist das als Culdesacin bezeichnete Produkt, das zur Klasse der Pyrroloisochinolinone gehört. Es entsteht spontan aus Tilimycin. Anders als Tilivallin und Tilimycin zeigt Culdesacin keine zytotoxische Aktivität. Tilimycin ist den Ergebnissen zufolge stärker zytotoxisch als Tilivallin, das selbst keine DNA-schädigende Wirkung besitzt. Hintergrund ist die Blockade des chemisch aktiven Zentrums in der Tilivallin-Struktur. Für diesen Mechanismus machen die Wissenschaftler das Indol verantwortlich, was jedoch erst im letzten Schritt der Biosynthese hinzukom

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