Rote-Hand-Brief

Ondexxya: Überwachung nicht per Test APOTHEKE ADHOC, 19.06.2020 13:36 Uhr

Berlin - Portola Netherlands informiert in Abstimmung mit der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) und dem Paul-Ehrlich-Institut (PEI) mittels Rote-Hand-Brief über die Überwachung einer Therapie mit Ondexxya (Andexanet alfa) als Antidot: Kommerzielle Anti-FXa-Aktivitätstests sind für die Messung der der Anti-FXa-Aktivität nach der Verabreichung ungeeignet. Der Fokus der Therapieüberwachung sollte daher auf klinischen Parametern basieren.

Der Rote-Hand-Brief informiert darüber, dass die Überwachung einer Behandlung mit Ondexxya nicht auf der sogenannten „Anti-FXa-Aktivität“ beruhen sollte. Kommerzielle Tests für diese Zwecke seien für die Messung nach der Verabreichung von Andexanet alfa ungeeignet, da es zu einer Dissoziation des FXa-Inhibitors komme und damit zu einer erheblichen Unterschätzung der Aufhebungsaktivität von Andexanet alfa. Besser geeignet sei die Überwachung auf Basis von klinischen Parametern, die auf ein angemessenes Ansprechen, also das Erreichen einer Hämostase, mangelnde Wirksamkeit in Form von erneuten Blutungen und unerwünschte thromboembolische Ereignisse hinweisen.

Grund für den Rote-Hand-Brief sind Hinweise aus Plasmaproben von Patienten, in denen Andexanet alfa enthalten ist. Bei ihnen führte die derzeitige kommerzielle klinische Methodik für Anti-FXa-Tests aufgrund eines hohen Verdünnungsfaktors zu fälschlicherweise erhöhten Ergebnissen für die Anti-FXa-Aktivität: Ähnlich wie FXa-Inhibitoren reversibel an natives FXa binden, bindet auch Andexanet alfa reversibel an die FXa-Inhibitoren. Die reversible Bindung erreicht einen Gesamtgleichgewichtszustand, der der Dissoziationskonstante von Andexanet alfa für die FXa-Inhibitoren entspricht.

Bei unverdünnten Proben wird das Reaktionsgleichgewicht des „gebundenen“ Status begünstigt, bei einer starken Verdünnung nimmt die Bindungsrate jedoch ab, weil der Inhibitor und Andexanet alfa die Tendenz zu einer größeren physischen Entfernung haben. Eine hohe Verdünnung der Probe führt deshalb dazu, dass sich das Gleichgewicht von Bindung und Bindungsaufhebung des Andexanet-Inhibitors zum ungebundenen Zustand verschiebt. Dadurch nimmt die Menge des FXa-Inhibitors im freien oder ungebundenen Zustand zu. Die Folge ist eine erhöhte Menge des Inhibitors, der im Anti-FXa-Test pharmakologisch aktiv ist. Dadurch kann es zu einer Unterschätzung der Aufhebungsaktivität von Andexanet und einer fälschlicherweise erhöhten Anti-FXa-Aktivität kommen, was sich auf die Therapieentscheidung auswirken kann.

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