N-Nitrosodimethylamin

Irbesartan: Wirkstoffquelle bleibt geheim

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Berlin -

Auf Valsartan folgt Irbesartan: Gestern rief Hormosan als erster Hersteller Irbesartan-haltige Arzneimittel zu 150 und 300 mg in verschiedenen Chargen und Packungsgrößen zurück. Möglicherweise ist nun der zweite Angiotensin-Rezeptorblocker mit N-Nitrosodimethylamin (NDMA) verunreinigt.

„Nach unserem derzeitigen Kenntnisstand kann eine theoretisch produktionsbedingte Verunreinigung mit N-Nitrosodimethylamin des Wirkstoffes Irbesartan nicht mit 100-prozentiger Sicherheit ausgeschlossen werden“, teilt Hormosan auf Nachfrage mit. Man habe sich eigenverantwortlich und aus Gründen des vorbeugenden Patientenschutzes zu einem chargenbezogenen Rückruf entschieden. Erkenntnisse, ob und wie viel NDMA im eingesetzten Wirkstoff und den daraus produzierten Tabletten enthalten ist, gibt es derzeit nicht. „Die Untersuchungen dazu sind noch in vollem Gange“, meldet die Abteilung Pharmakovigilanz.

Die Wirkstoffquelle wollte das Unternehmen nicht preisgeben. Somit lässt sich nur spekulieren, ob das Irbesartan vom chinesischen Unternehmen Zheijang Huahai Pharmaceutical, von dem auch das verunreinigte Valsartan kam, stammt. Fakt ist, dass Irbesartan auf der Produktionsliste von Zheijang Huahai Pharmaceutical steht, ebenso wie Losartan, Candesartan und Telmisartan. Letzteres sowie Eprosartan besitzen keine Tetrazolgruppe, diese konnte im Fall Valsartan als wahrscheinlichste Ursache für die Entstehung der Verunreinigung verantwortlich gemacht werden. Bei Valsartan soll eine Modifikation bei der Herstellung des Tetrazol-Rings durch Einsatz des Lösungsmittels N,N-Dimethylformamid (DMF), das dann über Dimethylamin und in Gegenwart mit Salpetriger Säure zu NDMA weiterreagiert haben.

Allerdings teilte das chinesische Unternehmen vor etwa zwei Wochen mit, dass es die unterschiedlichen Synthesewege genau analysiert habe und dass aufgrund der unterschiedlichen Prozesse eine Verunreinigung mit NDMA bei den anderen Sartanen ausgeschlossen werden könne. Weitere Rückrufe wurden zu dem Zeitpunkt ausgeschlossen.

Auch das zuständige Regierungspräsidium Darmstadt nennt mit Verweis auf die Datenschutzvorgaben die Wirkstoffquelle nicht. Von Seiten der Behörde ist ebenfalls von einem eigenverantwortlichen Rückruf die Rede, „da nach Bewertung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) bei einem der eingesetzten Wirkstoffhersteller das theoretische Risiko besteht, von der Verunreinigung NDMA betroffen zu sein“, so ein Sprecher. Weiter heißt es: „Wie das BfArM weiter mitgeteilt hat, ist außer Hormosan kein weiterer pharmazeutischer Unternehmer betroffen. Irbesartan Hormosan Chargen der anderen eingesetzten Wirkstoffhersteller sind von dem Rückruf nicht betroffen.“

Zhejiang Huahai Pharmaceutical ist einer von vielen Lieferanten für Irbesartan weltweit. Die meisten Lohnhersteller der aktiven Substanz gibt es in Indien. Teilweise haben die Firmen eigene Synthesewege entwickelt und schützen lassen, sodass aufgrund der verwendeten Reagenzien teilweise ausgeschlossen werden kann, dass sich die Verbindung NDMA bilden kann. Sanofi stellt den Wirkstoff für das Original Aprovel selbst in Frankreich und Ungarn her. Stada kann entsprechend dem aktuellen Kenntnisstand für die eigenen Produkte Entwarnung geben und eine Verunreinigung von Irbesartan ausschließen. Nach dem Bekanntwerden potentieller Verunreinigungen bei Valsartan wurde „Irbesartan umgehend in die Überprüfung aller Produkte, die mit diesem Wirkstoff von Stada vertrieben werden, eingeschlossen“.

Einige große Generikafirmen produzieren den Wirkstoff selbst, darunter Mylan mit Standorten in Indien und den USA sowie Teva in Israel. Auch die indischen Hersteller Aurobindo, Dr. Reddy‘s, Sun und Lupin haben eine eigene Synthese, in Deutschland werden die Produkte unter den Marken Puren, Betapharm, Basics beziehungsweise Hormosan vertrieben. Obwohl Hormosan also selbst die API produziert, wurden einige Chargen zurückgerufen.

Betroffen sind:

  • Irbesartan-Hormosan 150 mg zu 28, 56 und 98 Filmtabletten, in den Chargen H503986, H504180, H504180A, H504180B und H603064

  • Irbesartan-Hormosan 300 mg zu 98 Filmtabletten in der Charge H602847

Laut Arzneimittelverordnungsreport 2017 entfallen auf Irbesartan etwa 72 Millionen Tagestherapiedosen (DDD). Der Arzneistoff liegt weit abgeschlagen hinter Candesartan wird mit etwa einer Milliarde DDD und Valsartan mit etwa 717 Millionen DDD. Losartan landet mit etwa 138 Millionen auf Platz 3.

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