Neurodegeneration

Dreifach-Blutzuckersenker gegen Alzheimer

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Berlin -

Aller guten Dinge sind drei: Chinesische Wissenschaftler haben einen Wirkstoff entwickelt, der an drei Rezeptoren gleichzeitig agonistisch wirkt und die Gedächtnisfunktion von Alzheimer-Kranken verbessert. Die im „Brain Research“ veröffentlichte präklinische Studie scheint eine vielversprechende Grundlage für die Entwicklung neuer Therapieansätze zu sein.

Diabetes mellitus Typ-2 ist ein bekannter Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit. Forscher der Medizinischen Universität Shanxi haben ein antidiabetisch wirksames Peptid entwickelt, das als Tripel-Agonist (TA) auf die Rezeptoren der drei Wachstumsfaktoren GLP-1 (Glucagon-like Peptid-1), GIP (Glucose-abhängiges insulinotropes Polypeptid) und Glucagon Einfluss nimmt. Aus frühere Studien ist bekannt, dass der Signalweg der Wachstumsfaktoren in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten beeinträchtigt ist.

Die jeweiligen Rezeptoren gehören zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR), die die cAMP-Synthese aktivieren. Die Aktivierung der Second-Messenger-Kaskade cAMP-PKA-CREB induziert eine Reihe von zellschützenden Prozessen, einschließlich der Normalisierung der Energienutzung, der Zellreparatur und der Genexpression von Wachstumsfaktoren. Außerdem haben GLP-1 und GIP auch entzündungshemmende Eigenschaften. „Eine chronische Entzündung ist ein Hauptverursacher von neurodegenerativen Erkrankungen, und eine Verringerung der Entzündung im Gehirn zeigt protektive Wirkungen“, schreiben die Wissenschaftler.

In der Studie verwendeten sie transgene Mäuse, die humane mutierte Gene exprimieren, die Alzheimer verursachen. Diese Gene wurden in Menschen gefunden, die eine vererbbare Form von Alzheimer haben. Der TA wurde einmal täglich mit einer Dosierung von 10 nmol pro kg über eine Dauer von zwei Monaten intraperitoneal injiziert. „Dies ist das erste Mal, dass ein Dreifach-Rezeptor-Medikament verwendet wurde, das auf mehrere Arten wirkt, um das Gehirn vor Degeneration zu schützen“, so die Studienautoren.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit TA das Gedächtnisdefizit in den transgenen Mäusen in einem räumlichen Wasserlabyrinth-Test signifikant umkehrte. Darüber hinaus reduzierte das Medikament die Spiegel des pro-apoptotischen Signalmoleküls BAX, erhöhte das anti-apoptotische Signalmolekül Bcl-2 und den BDNF-Spiegel. Der Schlüsselwachstumsfaktor schützt die synaptische Funktion.

Die Spiegel von Synaptophysin wurden erhöht, was einen Schutz vor synaptischem Verlust zeigt, der bei Alzheimer-Demenz beobachtet wird. Die Neurogenese im Gyrus dentatus wurde weiter verstärkt, wie aus der Zunahme der Doppelcortin-positiven Zellen hervorgeht. Darüber hinaus reduzierte die TA-Behandlung die Gesamtmenge an β-Amyloid, reduzierte Neuroinflammation und oxidativen Stress im Cortex und Hippocampus. „Der Tripel-Agonist verspricht, eine neuen Behandlungsoption für chronische neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer zu werden“, kommentiert Studienleiter Professor Dr. Christian Hölscher. Allerdings seien weitere Untersuchungen zur Dosis und Wirkung sowie direkte Vergleiche mit anderen Medikamenten notwendig.

GLP-1-Rezeptor-Agonisten zählen zu den Inkretinmimetika und ahmen die Wirkung des körpereigenen Hormons GLP-1 nach. Präklinische Studien zeigen die Neuroprotektion dieser Arzneistoffe. Den Wissenschaftlern zufolge laufen aktuell klinische Studien, die die neuroprotektiven Effekte der GLP-1-Rezeptor-Agonisten Exendin-4 (Byetta/Bydureon, Lilly) und Liraglutid (Victoza, Novo Nordisk) bei Patienten mit Alzheimer oder Parkinson untersuchen.

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