Arzneimittel bei Hitze: Wann Galenik an Grenzen stößt

Im Rahmen der Arzneimittelentwicklung, aber auch bei größeren Änderungen im Produktlebenszyklus testen die Hersteller alle Präparate strikt nach den Vorgaben der „ICH Q1 Guidelines“. Entsprechende Stabilitätsdaten sind laut Ammendola auch zwingende Voraussetzung für die Zulassung.

„Die Stabilitätsstudien umfassen stets Prüfungen unter Langzeitlagerungsbedingungen sowie unter Temperaturstress“, berichtet er. Für die Klimazone Mitteleuropa ergeben sich dabei, abhängig von der vorgesehenen Lagerung, folgende verpflichtende Studienkombinationen:

• Lagerung Raumtemperatur: Langzeitstudie (für die Dauer der gesamten Haltbarkeit) bei 25 ± 2 °C / 60 % r. F.* | Stressstudie (sechs Monate) bei 40 ± 2 °C / 75 % r. F.
• Kühllagerung: Langzeitstudie bei 5 ± 3 °C | Stressstudie bei 25 ± 2 °C / 60 % r. F.
• Gefroren: Langzeitstudie bei -20 °C | Stressstudie bei 5 ± 3 °C

* r. F. = relative Luftfeuchte; bei semipermeablen Containern wie Blow-Fill-Seal-Ampullen erfolgt die Testung risikobasiert bei reduzierter Luftfeuchte

Sollten sich bei der 40-Grad-Stressstudie signifikante Änderungen am Produkt zeigen, werden Präparate für die Raumtemperatur zusätzlich bei 30 °C / 65 % r. F. für zwölf Monate getestet.

Stresstests und Schaukelstudien

Wie laufen die Studien konkret ab? „Repräsentative Muster werden in speziellen Klimakammern gelagert. Zu definierten Zeitpunkten werden Proben entnommen und nach einem vorab festgelegten Schema auf alle kritischen Qualitätsparameter geprüft“, erklärt Hirsch. Hinzu kämen darreichungsformspezifische Tests, etwa die Haltbarkeit nach Anbruch (In-Use-Stabilität) oder sogenannte Schaukelstudien (Temperature Cycling), die das Verhalten bei extremen Temperaturwechseln wie Frieren/Tauen im Wechsel simulieren.

Auch nach der Zulassung geht die Überwachung weiter: Basierend auf den EMA-Leitlinien zur Guten Herstellungspraxis (GMP) werden fortlaufende Stabilitätsstudien (Ongoing Stability Studies) durchgeführt. Sie sollen kontinuierlich die Haltbarkeit belegen und ein wichtiger Indikator für einen dauerhaft konsistenten Herstellungsprozess sein.

Hinweis im Beipackzettel

Die Ergebnisse dieser Studien fließen laut Hirsch in die Festlegung der Transport- und Lagerbedingungen ein und finden sich als konkrete Lagerungshinweise in der Produktkennzeichnung wieder, also auf der Faltschachtel und in der Gebrauchs- und Fachinformation.

Angelehnt an die EMA-Guideline CPMP/QWP/609/96/Rev 2 ergeben sich folgende Formulierungen:

• kein Hinweis (oder: „Keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich“): Das Produkt ist stabil bei 25 °C für die gesamte Laufzeit. Bei 40 °C ist es für sechs Monate stabil.
• „Nicht über 30 °C lagern“: Stabil bei 25 °C über die gesamte Laufzeit. Bei 30 °C ist es mindestens zwölf Monate stabil, aber bei 40 °C nur für weniger als sechs Monate.
• „Nicht über 25 °C lagern“: Stabil bei 25 °C über die gesamte Laufzeit, aber bei 30 °C nur für weniger als zwölf Monate beziehungsweise bei 40 °C für weniger als sechs Monate.
• „Im Kühlschrank (2 bis 8 °C) lagern“: Stabil bei 5 °C über die gesamte Laufzeit. Bei 25 °C ist es stabil für sechs Monate.
• „Kühl aufbewahren und transportieren (2 bis 8 °C)“: Stabil bei 5 °C über die gesamte Laufzeit, aber bei 25 °C für weniger als sechs Monate stabil. Und das Produkt ist gegenüber kurzzeitigen Temperaturabweichungen empfindlich.

Darüber hinaus gibt es weitere Warnhinweise bei Empfindlichkeiten gegenüber Licht („In der Originalverpackung aufbewahren“), Feuchtigkeit („Behältnis dicht verschlossen halten“) oder Kälte („Nicht kühlen“ / „Nicht einfrieren“).

Kurze Abweichungen erlaubt

Wichtig zur Einordnung dieser Daten ist laut Ammendola: Die genannten Hinweise auf der Packung beziehen sich stets auf die Langzeitlagerung. Im Umkehrschluss belegen die durchgeführten Studien je nach Präparat eine gewisse Robustheit gegenüber höheren Temperaturen.

Hitze und Arzneimittel – dieses und weitere Themen finden Sie in der neu erscheinenden Ausgabe der Apotheken Umschau. Für weitere Beiträge besuchen Sie gern die APOTHEKE ADHOC-Rubrik „Apotheken Umschau“.

Dr. Aldo Ammendola, Geschäftsführer von Infectopharm, erklärt den Aufwand, den Hersteller in die thermische Stabilität ihrer Präparate investieren.Foto: Infectopharm

„Daher empfehlen wir Patienten für die Lagerung daheim, wo im Hochsommer im Gegensatz zum Großhandel oder der Apotheke keine kontrollierten Klimabedingungen gewährleistet werden können, empfindliche Produkte möglichst zeitnah im Rahmen der ärztlichen Verschreibung aufzubrauchen“, so Ammendola. „Auch die Haltbarkeit nach Anbruch ist hierbei strikt zu beachten. Wurden Arzneimittel zu Hause über einen längeren Zeitraum oberhalb der vorgeschriebenen Temperatur gelagert, sollten sie sicherheitshalber verworfen werden.“

Galenik entscheidet

Auch wenn bestimmte Wirkstoffe chemisch stärker zum Abbau neigen als andere, ist die Stabilität in der Praxis laut Ammendola immer in direkter Abhängigkeit zur Darreichungsform zu betrachten. „Ein und derselbe Wirkstoff kann in einer festen Form – zum Beispiel einer Tablette – eine hervorragende Langzeitstabilität aufweisen, während er in einer flüssigen Form eine deutlich verkürzte Haltbarkeit hat oder sogar kühlpflichtig ist.“

Grundsätzlich erlaubten die Haltbarkeitsdauer und die Lagerungshinweise schon einen indirekten Rückschluss auf die Stabilität. Kühlpräparate sowie Produkte mit kurzer Haltbarkeit und expliziten Schutzhinweisen wie „Nicht über 25 °C lagern“ reagierten auf Temperaturspitzen deutlich sensibler als Präparate mit langer Haltbarkeit und/oder ohne spezifische Lagerungsvorgaben. „Dabei ist wichtig: Hitze schadet nicht zwingend nur dem Wirkstoff. Auch andere, galenische Qualitätsparameter des Arzneimittels können bei Temperaturspitzen leiden.“

Besonders empfindlich gegenüber – selbst kurzzeitig – erhöhten Temperaturen sind laut Ammendola bestimmte galenische Formulierungen:

• Zäpfchen: Sie schmelzen funktionsbedingt bei Temperaturen knapp oberhalb von 30 °C. Darin suspendierte Wirkstoffe können im geschmolzenen Zustand sedimentieren. Bei einer Wiedererkaltung können sie sich zudem verformen, was die Anwendbarkeit massiv beeinträchtigt.
• Emulsionen und Suspensionen (flüssig und halbfest) sowie wirkstoffhaltige Zäpfchen: Hier besteht bei Hitze das Risiko einer irreversiblen Entmischung (Enthomogenisierung). Gerade bei halbfesten Zubereitungen kann sich eine Phasentrennung ausbilden, was im Anschluss zu einer uneinheitlichen Dosierung für den Patienten führt.

Dies sei im Apothekenalltag und in der Patientenberatung zu beachten.

Lieferung nach GDP-Regeln

Doch auch für den Hersteller selbst ist die Stabilität eine wichtige Prämisse bei Lagerung und Logistik: „Auf Basis der Entwicklungsdaten, der fortlaufenden Überwachung und zusätzlicher Studien zur Empfindlichkeit bei kurzfristigen Temperaturschwankungen nehmen wir produktindividuelle Risikobewertungen vor und leiten dafür die geeigneten Lieferbedingungen ab“, so Hirsch.

Solange sich die Produkte im eigenen Logistikzentrum beziehungsweise im direkten Einflussbereich befinden, werden sie laut Hirsch ungeachtet ihrer Temperaturempfindlichkeit unter engmaschig kontrollierten Klimabedingungen – also 15 bis 25 °C oder bei Kühlprodukten 2 bis 8 °C – streng nach den EMA-Leitlinien der Guten Vertriebspraxis (GDP) gelagert. „Der Versand an den pharmazeutischen Großhandel beziehungsweise unsere Kunden erfolgt ausschließlich durch qualifizierte Versanddienstleister auf Basis der GDP-Leitlinien. Dabei werden die aktuellen Außenbedingungen und die Transportdauer in unsere Transportvorgaben einbezogen.“

Dieses und weitere Themen finden Sie in der neu erscheinenden Ausgabe der Apotheken Umschau. Für weitere Beiträge besuchen Sie gern die APOTHEKE ADHOC-Rubrik „Apotheken Umschau“.