Achtung in der Rezeptur

Knifflige Wirkstoffe: Metronidazol, Erythromycin, Urea

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Berlin -

Egal, ob Rosacea, Akne, Psoriasis oder Neurodermitis – oft reicht eine gute Hautpflege nicht aus und Hautärzt:innen auf eine patientenindividuelle Zusammensetzung mit verschreibungspflichtigen oder -fähigen Wirkstoffen aus. Besonders oft kommen Metronidazol, Erythromycin und Urea zum Einsatz. Alle drei Wirkstoffe bieten Herausforderungen in puncto Herstellung.

Metronidazol muss per Hand gerührt werden, Erythromycin will am liebsten alleine verarbeitet werden und bei Urea muss an den Puffer gedacht werden. Das sind die ersten Dinge, die den meisten PTA zu den drei genannten Wirkstoffen einfallen. Aber damit ist es nicht getan. Die häufig bei chronischen Hauterkrankungen eingesetzten Wirkstoffe sind auch in anderen Punkten herausfordernd.

Metronidazol

Metronidazol ist als Reinsubstanz oder Rezepturkonzentrat verfügbar und wird unter anderem bei Rosacea eingesetzt. Zu den größten Problemen in der Rezeptur gehören Pulvernester und Klümpchenbildung – und zwar auch bei der Verwendung von Rezepturkonzentraten – sowie eine rasche Umkristallisation.

Wann kommt es zur Kristallbildung? Das Risiko besteht vor allem dann, wenn der Anteil an suspendiertem Metronidazol gering ist. Das bedeutet: Suspendiertes Metronidazol ab einer Konzentration von 0,8 Prozent ist chemisch stabiler als gelöstes Metronidazol bis 0,75 Prozent. Je mehr Wirkstoff suspendiert in der Rezeptur vorliegt, desto geringer ist die Wahrscheinlichkeit für Kristallwachstum. Kommt es zur Kristallbildung, kann der daraus entstehende Peeling-Effekt der empfindlichen Rosacea-Haut schaden.

Was heißt das für die Praxis? Das größte Risiko für Umkristallisationen zeigen 1-prozentige Zubereitungen. Das muss natürlich bei der Haltbarkeit berücksichtigt werden. Das NRF gibt der hydrophilen Metronidazolcreme 1 und 2 Prozent eine Haltbarkeit von sechs Monaten.

Und auch die Temperatur kann das Kristallwachstum begünstigen. Sollten die Grundlagen also besser im Kühlschrank gelagert werden? Generell gilt: Grundlagen müssen nicht im Kühlschrank gelagert werden. Aber: Da Metronidazol zur Kristallbildung neigt, kann das Vorkühlen – und hier reicht meist eine halbe Stunde aus – hilfreich sein.

Hier ein Beispiel: Soll 1 Prozent Metronidazol in Basiscreme im Topitec verarbeitet werden, soll bei 1500 UpM gerührt werden – das geht mit einer Temperaturerwärmung einher. Und genau hier liegt das Problem: Die Inprozesswärme und vorrübergehende Übersättigung erhöht das Risiko für Kristallbildung nach dem Erkalten. Lagert der Kunde die Salbe danach im Kühlschrank oder gar die Apotheke bis zur Abholung können millimetergroße Kristalle entstehen. Was der Kunde bekommt, ist ein Peeling. Daher empfiehlt es sich, alle Rezepturen mit mehr als 0,8 Prozent Metronidazol per Hand zu rühren.

Per Hand oder wenig UpM

Soll unbedingt im automatischen Rührsystem hergestellt werden, sollte das Rezepturkonzentrat verwendet und die Grundlage vorgekühlt werden. So kann einer möglichen Inprozess-Erwärmung während des Mischvorganges vorgebeugt werden. Die maximale Drehzahl ist auf 800 UpM festgelegt. Die fertige Rezeptur soll nicht in den Kühlschrank gestellt werden, da eine Umkristallisation durch den Temperaturwechsel möglich ist.

Übrigens: Nitrosamine machen auch vor der Rezeptur nicht Halt. Metronidazol neigt im „falschen“ Milieu zur Bildung dieser potenziell kanzerogenen Stoffe. Ausschlaggebend für die Entstehung von Nitrosaminen ist dabei der pH-Wert – zu saure pH-Werte sollten vermieden werden. Bei der Rücksprache mit dem Arzt sollte darauf kurz eingegangen werden. Das Thema Nitrosamine ist ja in aller Munde.

Erythromycin

Auch das häufig eingesetzte Erythromycin macht oft Bauchschmerzen. Hier geht es vor allem um den pH-Wert. Die Stabilität von Erythromycin ist stark pH-abhängig. Das Optimum für Wirksamkeit und Stabilität liegt bei 8 bis 8,5. Bereits eine Verschiebung auf pH 7 verursacht innerhalb von 24 Stunden einen Wirkverlust von etwa 14 Prozent.

Bei pH 6 zersetzt sich Erythromycin innerhalb von wenigen Stunden. Daraus ergibt sich ein rezeptierbarer Bereich von 8 bis 10 für Suspensionen und 8 bis 8,5 für Lösungen.

Erythromycin zeigt in halbfesten Zubereitungen eine bessere Stabilität. Der Grund: In hydrophilen und lipophilen Cremes liegt das Antibiotikum in der Regel vollständig suspendiert vor. Somit treten kaum Zersetzungsreaktionen auf, wie sie beim gelösten Wirkstoff möglich sind. Außerdem kann das ungelöste Erythromycin den pH-Wert der halbfesten Zubereitung kaum beeinflussen.

Das Antibiotikum ist ein kleines Sensibelchen und will am liebsten allein verarbeitet werden. Eine der wenigen Ausnahmen bildet tatsächlich Metronidazol. Hier liegt eine standardisierte Rezeptur des NRF vor. Die Haltbarkeit ist auf 4 Wochen beschränkt und die Lagerung erfolgt im Kühlschrank.

Kühlschrank und Metronidazol? Da war doch was

Das NRF wählt als Grundlage Basiscreme. In dieser Grundlage liegt Metronidazol in 1-prozentiger Konzentration zum größeren Teil gelöst und zu einem geringen Teil suspendiert vor. Eher schlecht für eine dauerhaft gute Qualität. Erythromycin hingegen liegt in Basiscreme zu einem großen Teil suspendiert vor. Eine Haltbarkeit von vier Wochen kann dennoch erteilt werden. Als Puffer kommt in der Kombi aus Erythromycin und Metronidazol Citronensäure zum Einsatz. So kann auf pH 8 reguliert werden.

Hinweis: Erythromycin sollte nicht in Grundlagen verarbeitet werden, die mit Sorbinsäure vorkonserviert sind.

Übrigens, der pH-Wert wirkt sich stark auf den Gehalt der Rezeptur aus: Immer wieder kommt es vor, dass es bei der Überprüfung von Erythromycin-Rezepturen Beanstandungen gibt. Meist ist zu wenig Wirkstoff enthalten, und zwar auch, wenn der/die PTA ausreichend Wirkstoff abgewogen und eingearbeitet hat, aber sich das Erythromycin aufgrund eines falschen pH-Wertes einfach zu schnell zersetzt. Auch die Verteilung von gelöstem und suspendierten Erythromycin kann den Gehalt beeinflussen.

Das richtige Anreiben ist das A und O, dabei sollte der Einwaagekorrekturfaktor berücksichtigt werden. Das Makrolid-Antibiotikum wird in NRF-Rezepturen mit MCT angerieben. Die Kombination aus Erythromycin und Metronidazol sollte besser mit wasserfreiem Glycerol angerieben werden. Und: Abweichend von der klassischen 1:1-Regel sollten Erythromycin-Ansätze mit größeren Mengen Grundlage angerieben werden. Nach zweimaligem Auffüllen enthält die Fantaschale dann schon die Gesamtmenge.

Erythromycin – kein idealer Partner

Ärzt:innen kombinieren das Antibiotikum auch gerne mit einem Cortison und/oder Antimykotikum. Ein Beispiel ist Clotrimazol: Der Wirkstoff ist relativ stabil – will die Praxis partout nicht von der Verordnung abrücken, so kann die Haltbarkeit auf vier Wochen begrenzt werden.

Wurde ein Gluccocorticoid kombiniert, muss der Praxis für einige Vertreter der Wirkstoffgruppe aufgrund des niedrigen pH-Optimums eine Absage erteilt werden. Sonst bekommt der/die Patient:in eine Creme ohne Wirkung. Was ist also besser? Muss unbedingt ein Cortison eingearbeitet werden, ist Triamcinolonacetonid ein relativ dankbarer Partner aber auch die Kombi mit Betamethasondipropionat ist möglich. In beiden Fällen kann eine Haltbarkeit von vier Wochen angegeben werden. Dreierkombinationen sollen aber – aufgrund von fehlenden Stabilitätsuntersuchungen – nicht hergestellt werden.

Urea

Urea scheint auf den ersten Blick erst einmal unkompliziert. Der rezeptierbare pH-Bereich liegt bei pH 1 bis 12 – was soll da schon schief gehen? Außerdem handelt es sich um eine Neutralverbindung und es gibt zahlreiche NRF-Rezepturen.

Die Stabilität von Harnstoff hängt dabei von der Art der Zubereitung ab. Während in wasserfreien Dermatika der Wirkstoff suspendiert vorliegt und sowohl chemisch als auch physikalisch sehr stabil ist, ist Harnstoff in wässrigen Zubereitungen anfälliger. Denn in wasserhaltigen Grundlagen – hydrophob und hydrophil – liegt Urea gelöst vor. Wird die Zubereitung nicht gepuffert, kann sich der Wirkstoff zersetzen und der pH-Wert ansteigen. Zudem kann die Anwendung von Wärme maßgeblich zur Zersetzung beitragen.

Bei Zersetzung erfolgt eine pH-Anhebung auf pH 9 oder höher. Harnstoff zersetzt sich in saurer bis neutraler Lösung zu Ammoniumcyanat – die sogenannte saure harnstoff-Hydrolyse ist konzentrationsabhängig. Dementsprechend kann es für andere Arzneistoffe in der Rezeptur unbequem werden. Nicht vergessen werden sollte auch die Konservierung der Zubereitung. Denn bei pH 9 entfällt mitunter die konservierende Eigenschaft.

Puffern kann die Hydrolyse und die pH-Wert-Verschiebung unterbinden. Das NRF nutzt in seinen Zubereitungen einen Milchsäure-Natriumlactat-Puffer. Damit dieser Puffer seine Wirkung behält sollte der pH-Wert maximal 6 betragen. Dabei wird ein Verhältnis von 1:4 genutzt. Auf insgesamt 100 g Zubereitung kommen 5 g Puffer bestehend aus 1g Milchsäure und 4 g Natriumlactat-Lösung 50 Prozent. Die hydrophile Harnstoffcreme hat so einen pH-Wert von ungefähr 4,2. Die enthaltene Sorbinsäure kann also weiterhin konservierend wirken.

Puffer 1:4: 1 Gramm Milchsäure und 4 Gramm Natriumlactat-Lösung 50 Prozent

Und woher kommen die Kristalle?

Wer am Anfang nicht gut rührt, der bekommt das später zu spüren. Beim Herstellen von Harnstoff-Zubereitungen kann es zu einem Abkühlen des Rezepturansatzes kommen, dementsprechend länger dauert der Löseprozess. Auf die Anwendung von Wärme soll aber verzichtet werden, da es beim Lösen zu einer endothermen Reaktion kommt. Einmal erwärmt, kann es nach dem Abkühlen zur Kristallbildung kommen.

Ein weiterer Punkt kann aber auch ein undichtes Primärgefäß sein. Die normalen Kruken mit großer Öffnung sollen unter anderem aus diesem Grund nicht mehr verwendet werden. Am dichtesten ist übrigens immer noch die Tube – auch wenn die meisten das Befüllen eher verfluchen. Also: Wer später keine Kristalle haben möchte, der sollte zu Beginn gut rühren, am besten ohne Wärmezufuhr, sondern mit Geduld und ein dichtes Packmittel verwenden.

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