Cannabisblüten: DPhG fordert GMP-Standards

Berlin -

Auch wenn Cannabisblüten nicht mehr auf Kassenrezept verordnet werden können, spielen sie in der Versorgung nach wie vor eine Rolle. Die Expertengruppe „Medizinischer Cannabis“ der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG) hat jetzt ein Positionspapier vorgelegt. Es geht um Qualitätskontrolle und Chargenzertifizierung von medizinischen Cannabisblüten zur Abgabe in Apotheken in Deutschland.

Schon seit Längerem warnen Cannabis-Apotheker davor, dass der Preisverfall im Bereich der Cannabisblüten zu Qualitätseinbußen führen könnte. Hintergrund ist, dass sich beim Freiluftanbau in südlichen Ländern oft keine einheitlichen Standards gewährleisten lassen, etwa was Reinheit und Gehalt angeht. Außerdem könnten die Blüten auf dem Transport in Mitleidenschaft gezogen werden, insbesondere bei unzureichender Trocknung oder Verarbeitung.

Da es sich um Arzneimittel handelt, ist laut DPhG eine qualitätsgesicherte Herstellung unter „Good Agricultural and Collection Practice“ (GACP) und „Good Manufacturing Practice“ (GMP) vorgeschrieben. Die Abgrenzung zwischen Verarbeitungsschritten nach der Ernte sei aber ins Ermessen des Inhabers der Herstellungserlaubnis gestellt. In der Fachöffentlichkeit bestehe dagegen weitgehender Konsens, dass die GMP-Herstellung der Cannabisblüten spätestens mit der initialen Trocknung beginne.

„Im Rahmen der Herstellung von Cannabisblüten zur medizinischen Verwendung ist die Trocknung sicher der Schritt, der – aufgrund seines Einflusses auf die mikrobiologische Qualität der Blüten – mit der größten Gefährdung von Patienten verbunden ist. Diese Gefährdung ergibt sich aus dem Umstand, dass Cannabisblüten mittels Verdampfung verabreicht werden. Während des Verdampfungsvorgangs erfolgt keine sichere Abtötung aller Mikroorganismen und Sporen – sie können mit dem erzeugten Aerosol in die Lunge gelangen.“

Auch andere Verarbeitungsschritte nach der Ernte könnten einen erheblichen Einfluss auf die Qualität der Blüten haben und müssten deshalb unter GMP erfolgen. Das gelte beispielsweise für Verarbeitungsschritte, die zur Reinigung der Blüten („Trimmen“) durchgeführt werden.

Laut DPhG ist es nicht unwahrscheinlich, dass eine Verwendung von pflanzlichen Arzneimitteln zur Inhalation nach Verdampfen bei der Revision des Anhangs 7 im Jahr 2009 mangels damals rechtlich zulässiger Cannabisprodukte gar nicht berücksichtigt wurde und damit verbundene Risiken deshalb im Annex 7 nicht adressiert werden.

Warnung vor „GMP-Washing“

Ein Problem ist laut DPhG, dass in zunehmendem Maße Blüten in die EU importiert werden, die als pflanzliche Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Zubereitungen deklariert sind, jedoch nicht unter GMP-Bedingungen – manchmal sogar nicht einmal GACP-konform – gewonnen wurden. „Es handelt sich beispielsweise um nicht sachgerecht beziehungsweise nicht vollständig getrocknete Blüten, die in großen Gebinden gelagert und transportiert werden.“

Im EU-Binnenraum erfolgten dann ein Nachtrocknen oder andere Herstellungsschritte wie Sieben oder Homogenisieren. Dies geschehe in einem Betrieb mit einer GMP-Herstellungserlaubnis, um diese Blüten als „GMP-Blüten“ in den Verkehr bringen zu können. „Einzelne Behörden in der EU und offenbar auch in Deutschland tolerieren diesen Vorgang, obwohl bei einer nicht sachgerechten, unvollständigen und nicht validierten Trocknung ein hohes Risiko einer Verkeimung während des Transportes der Blüten besteht.“ Diese könne im Rahmen der mikrobiologischen Prüfungen nicht immer erkannt werden: „Da die Cannabisblüten nicht zerkleinert und homogenisiert werden, gibt es keine repräsentativen Muster. Die erhaltenen Prüfresultate spiegeln daher nicht unbedingt die Qualität einer Charge wider. Aus diesem Grund muss eine qualitätsgesicherte Gewinnung im Vordergrund stehen. Außerdem werden Blüten mit nicht sachgerechten Keimbelastungen freigegeben, und es kommt auch zu Reklamationen zu verschimmelten Cannabisblüten in Apotheken.“

Dekontamination ist keine Lösung

Immer häufiger würden Cannabisblüten inzwischen dekontaminiert. „Dabei kann man sich auf den Standpunkt stellen, dass Dekontamination sicher nicht die Ultima Ratio ist, sondern stattdessen umfassende Hygienemaßnahmen vom Anbau bis zur Abgabe in der Apotheke zu fordern sind, um eine angemessene mikrobiologische Qualität der Cannabisblüten zu gewährleisten. Grundlegende, qualitätssichernde Maßnahmen sind auch deshalb wichtig, weil Dekontaminationsmaßnahmen nicht immer dazu führen, dass auch Pilzsporen, insbesondere Aspergillus-Sporen, abgetötet und gegebenenfalls vorhandene Mykotoxine eliminiert werden. Es wird auch nicht auf alle gegebenenfalls für Cannabisblüten relevanten Mykotoxine geprüft. Alle Dekontaminationsverfahren implizieren Risiken für die Qualität der Blüten und auch für deren sichere Anwendung und Stabilität. Diese Risiken müssen im Rahmen eines Risikomanagementprozesses bewertet und mit einer angemessenen Strategie kontrolliert werden.“

Zertifizierung und Chargenfreigabe gefordert

In Deutschland erwarteten die Behörden in der Regel auch für Cannabisblüten als Rezeptur-Ausgangsstoffe in der Apotheke eine Zertifizierung und Chargenfreigabe in Anlehnung an die Prinzipien des Annex 16 des EU-GMP-Leitfadens, insbesondere im Rahmen von § 72a Arzneimittelgesetz (AMG) für importierte Chargen.

„Diese Vorgehensweise erscheint sachgerecht. Dennoch ergeben sich wegen fehlender verbindlicher Regelungen Unterschiede in der Verwaltungspraxis zwischen einzelnen Überwachungsbehörden und damit auch Unsicherheiten für Sachkundige Personen, Apotheken, Ärzte und Patienten gleichermaßen.“

Vorschläge der Expertengruppe

Daher macht die Expertengruppe mehrere Vorschläge für eine „Best Practice“, die nicht nur einer Vereinheitlichung der Verwaltungspraxis in Deutschland dienen sollen, sondern auch der Patientensicherheit:

• Die gesamte Herstellungs- und Lieferkette von Cannabisblüten muss dokumentiert werden und der Sachkundigen Person („Qualified Person“, QP) vorliegen – auch wenn die eigentliche Freigabe in Drittländern, also außerhalb der EU, erfolgt. Die QP muss einen vollständigen Überblick über die Gewinnung der Cannabisblüten und die in der Wertschöpfungskette jeweils verfolgten qualitätssichernden Maßnahmen haben. Es sollte eindeutig ersichtlich sein, welche Herstellungsschritte unter GACP und welche unter GMP erfolgen, welche Herstellungsstätten involviert sind und ob alle erforderlichen behördlichen Genehmigungen für die in der Lieferkette beteiligten Unternehmen sowie eine Erklärung des anbauenden Betriebes zur Einhaltung der europäischen GACP-Vorgaben vorliegen.
• Da die Trocknung erheblichen Einfluss auf die mikrobiologische Qualität hat, ist zu fordern, dass der gesamte Trocknungsprozess bis zur Erfüllung der Anforderungen des Europäischen Arzneibuchs unter GMP stattfindet.
• Die mikrobiologische Qualität von Cannabisblüten sollte durch geeignete Maßnahmen bei Anbau und Verarbeitung, geeignete Packmaterialien sowie durch sachgerechte Lagerung und Transport sichergestellt werden. Die Notwendigkeit einer Dekontamination muss begründet werden. Als kritischer Prozessschritt ist eine Dekontamination unter GMP durchzuführen.
• Alle kritischen Prozessschritte, auch die der Trocknung nachgeordneten Herstellungsschritte, erfordern GMP-konforme Prozessvalidierungen und Qualifizierungen aller Systeme, Einrichtungen, Geräte und, soweit erforderlich, Kalibrierungen.
• Alle Reinigungsverfahren sollten validiert werden.
• Der deutsche Großhändler sollte sicherstellen, dass er nur mit solchen Blüten Handel betreibt, bei denen eine entsprechende Überprüfung und Freigabe erfolgt ist.
• Ein Retest jeder Charge aus einem Drittland ohne MRA in der EU ist zwingend erforderlich, damit die QP eine Freigabeentscheidung treffen kann. Der Retest muss in einem Labor mit einer entsprechenden Erlaubnis erfolgen (siehe ApBetrO §6). Nur solche „Certificates of Analysis“ (CoAs) ermöglichen den Apotheken eine Beschränkung der Wareneingangsprüfung auf einen Identitätstest.

Konformitätserklärung

Für Apotheken relevante Informationen zur Chargenfreigabe sollten ergänzend zum CoA in einer Konformitätserklärung („Certificate of Conformity“, CoC) zusammengefasst werden:

• Die QP zertifiziert im CoC, dass die Herstellung und Prüfung des Arzneimittels gemäß den EU-GMP Vorgaben sowie entsprechend der Monographie „Cannabis Flos Ph. Eur.“ erfolgt ist.
• Die QP kann sich dabei auf CoCs anderer QPs, welche zum Beispiel Teilherstellungsschritte zertifizieren, berufen, wenn sie die Lieferkette vollumfänglich, zum Beispiel durch Audits, qualifiziert haben.
• Das CoC enthält alle relevanten Daten der Charge sowie häufig die Anzahl der freigegebenen Einheiten, das Herstellungsdatum sowie das Verfallsdatum. Es ist kein Ersatz für ein CoA.

Es ist nicht unüblich, dass CoA und CoC in einem Dokument zusammengefasst werden. Hier gilt, dass das Zertifikat alle Pflichtangaben eines rechtskonformen CoA sowie CoC enthalten muss. Das Dokument muss in diesem Fall jedoch von der QP für die Chargenfreigabe unterschrieben werden, da nur sie eine Chargenzertifizierung durchführen kann.