Tafinlar und Mekinist: Kombi besser als Mono

Berlin -

Novartis stellt neue Daten zur Kombinationstherapie von Tafinlar (Dabrafenib) und Mekinist (Trametinib) bei Erwachsenen mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Melanom vor: Die Behandlung führte zu einer Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) sowie des Gesamtüberlebens (OS). Die Ergebnisse wurden im Rahmen des ASCO Annual Meetings vorgestellt und im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht. Im April wurde der Kombitherapie auch vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) ein beträchtlicher Zusatznutzen zugesprochen.

Grundlage für die neuen Daten sind die Studien Combi-d und Combi-v. Bei Combi-d handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie mit 422 Patienten, die die Kombination von Dabrafenib und Trametinib mit der Behandlung von Dabrafenib als Monotherapie zur Erstlinienbehandlung vergleicht. Bei Combi-v wurde die Kombinationstherpapie mit einer Vemurafenib-Monotherapie verglichen.

Die Auswertung der Studienergebnisse zeigte eine Fünf-Jahres-Überlebensrate von 34 Prozent für Patienten, die mit der Kombination von Dabrafenib und Trametinib behandelt wurden. Das progressionsfreie Überleben verlängerte sich ebenfalls: Nach fünf Jahren zeigte sich bei 19 Prozent der Teilnehmer kein Fortschreiten der Erkrankung. Die Auswertung gab ebenfalls Hinweise darauf, dass bestimmte Subgruppen noch bessere Ergebnisse zeigen als die Gesamtpopulation. So lag bei Patienten mit normalem LDH-Spiegel die Fünf-Jahres-PFS-Rate und die Fünf- Jahres-OS-Rate bei 25 Prozent beziehungsweise 43 Prozent, während die entsprechenden Raten bei Patienten mit erhöhtem LDH-Spiegel nur 8 Prozent und 16 Prozent betrugen.

Studienteilnehmer, die zusätzlich zu einem normalen LDH-Spiegel weniger als drei Organbeteiligungen aufwiesen, zeigten sogar Fünf-Jahres-PFS- und Fünf-Jahres-OS-Raten von 31 Prozent beziehungsweise 55 Prozent. 19 Prozent der Patienten erreichten eine komplette Remission und profitierten ebenfalls von der Kombination: Nach fünf Jahren war die Therapie mit einem verbesserten progressionsfreien Überleben von 49 Prozent und einem Gesamtüberleben von 71 Prozent verbunden.

Während der Studien kam es bei 18 Prozent der Patienten zu einem Therapieabbruch aufgrund unerwünschter Nebenwirkungen. Zu den häufigsten zählen eine erhöhte Körpertemperatur (4 Prozent), eine verminderte Auswurffraktion (4 Prozent) und eine Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (1 Prozent). Es traten keine Todesfälle im Zusammenhang mit der Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib auf.

Der Wirkmechanismus der beiden Substanzen beruht auf der Hemmung von verschiedenen Kinasen. Dabrafenib ist ein Inhibitor der BRAF-Kinase, Trametinib ein Inhibitor der Kinasen MEK1 und MEK2. Diese sind wichtiger Bestandteil des MAPK- Signaltransduktionswegs: Er ist wichtig, um Wachstum, Differenzierung und Mitose von Zellen zu regulieren. Mutationen in den Genen dieser Kinasen sind an der Entstehung unterschiedlicher Tumoren beteiligt. Im BRAF-Gen tritt die V600E-Mutation am häufigsten auf und aktiviert die BRAF-Kinase dauerhaft. Dadurch werden auch die in der Signalkette folgenden Kinasen aktiviert. Durch kombinierte Hemmung von MEK1/2 und BRAF können Dabrafenib und Trametinib dazu beitragen, das Wachstum und die Proliferation von Tumorzellen zu verlangsamen.

Seit August 2013 ist Dabrafenib als Monotherapie zugelassen, 2015 folgte die Kombination mit Trametinib zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation. Die Zulassung von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib zur adjuvanten Behandlung nach vollständiger Resektion erfolgte im August 2018. Seit April 2017 ist die Kombination in der EU ebenfalls zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom zugelassen.