Vom U zum T: Forscher entschlüsseln Insulinrezeptor | APOTHEKE ADHOC
Protein-Ligand-Interaktion

Vom U zum T: Forscher entschlüsseln Insulinrezeptor

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Berlin -

In freiem Zustand hat der Insulinrezeptor die Form eines umgekehrten „U“. Bindet das Hormon, nimmt das Protein eine T-förmige Struktur an. Über diese neue Erkenntnis berichtet ein deutsch-amerikanisches Forscherteam im Fachmagazin „Journal of Cell Biology“.

Der Insulinrezeptor gehört zu den Membran-ständigen Rezeptoren, die die Signale durch Tyrosinphosphorylierung weitergeben. Wenn das Hormon außen an der Zelle bindet, führt dies zu einer Konformationsänderung. Die Art der Strukturänderung war bislang unbekannt und die Modelle für die Aktivierung des Insulinrezeptors waren widersprüchlich. Wissenschaftler des zum Helmholtz Zentrum München (HZM) gehörenden Paul-Langerhans-Instituts am Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der TU Dresden konnten in Zusammenarbeit mit Kollegen der New Yorker Rockefeller University zeigen, wie genau das Hormon seinen Rezeptor aktiviert.

Der Insulinrezeptor ist eine ubiquitär exprimierte Rezeptortyrosinkinase (RTK), bei Ligandenkonzentrationen von unter 1 μM können drei Insulinmoleküle den Rezeptor besetzen. Dieser ist für die Regulation des Glucose-, Protein- und Lipidstoffwechsels sowie des Zellwachstums von grundlegender Bedeutung. Studien geben Hinweise, dass eine Funktionsstörung des Rezeptors mit schweren Erkrankungen wie Diabetes mellitus, Krebs und Alzheimer assoziiert ist.

„Um Einblicke in die Rezeptoraktivierung zu erhalten, haben wir vollständige, humane Insulinrezeptoren aufgereinigt und diese in sogenannte Nanodiscs eingebettet. Das sind wenige Nanometer große scheibenförmige Miniaturmembranen, welche dann direkt unter dem Elektronenmikroskop sichtbar gemacht werden konnten“, erklärt Theresia Gutmann, Co-Erstautorin der Studie.

Gutmann ist Doktorandin am Institut für Pankreatische Inselzellforschung/Paul Langerhans Institut Dresden (IPI/PLID). „Unsere Ergebnisse zeigen direkt die strukturellen Änderungen im vollständigen Rezeptor bei Insulinbindung und bieten eine Antwort auf die seit langem bestehende Frage nach dem Mechanismus, mit dem Insulin seinen Rezeptor aktiviert”, sagt sie.

„In Abwesenheit von Insulin weist der Rezeptor die Gestalt eines umgekehrten ‚U‘ auf und hält so die beiden Enden voneinander getrennt. Allerdings müssen genau diesen beiden Enden, sogenannte Kinasedomänen, für die Signalweitergabe zusammengeführt werden“, erklärt Dr. Ünal Coskun, Gruppenleiter am IPI/PLID und Co-Seniorautor der Studie. „Bindet nun aber das Insulin, erfolgt eine dramatische Reorganisation und der Rezeptor nimmt eine T-förmige Struktur an, wodurch sich die Kinasedomänen berühren und sehr wahrscheinlich die Signalübertragung auslösen“, beschreibt Professor Dr. Thomas Walz von der Rockefeller University. Denn aus den Studienergebnissen wird ersichtlich, dass bei der Abwesenheit von Insulin die Transmembrandomänen gut getrennt sind.

Durch diese Technologie konnte der Insulinrezeptor in einer künstlichen Membran direkt beobachtet werden. Coskun zufolge bieten die in Nanodiscs eingebetteten Rezeptoren eine neue Möglichkeit, um weitere Fragen bezüglich der Insulinrezeptoraktivierung zu beantworten und potentiell therapeutische Wirkstoffe zu untersuchen.

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