Gentherapie für Glykogenspeicherkrankheit

GSDIa ist eine seltene, vererbte genetische Erkrankung, die durch einen Mangel des Enzyms Glukose-6-Phosphatase verursacht wird. Dadurch kann der Körper gespeichertes Glykogen nicht ordnungsgemäß in Glukose umwandeln.

Stabiler Blutzuckerspiegel

Das Enzym setzt normalerweise freie Glukose aus Leber und Nieren in den Blutkreislauf frei und trägt so zur Aufrechterhaltung eines stabilen Blutzuckerspiegels während des Fastens und zwischen den Mahlzeiten bei. Der Enzymmangel führt zu einem gefährlichen Abfall des Blutzuckerspiegels, sobald eine Person zu lange nichts isst. Die Erkrankung kann langfristige Stoffwechselkomplikationen nach sich ziehen, die die normale Funktion bestimmter Organe und Gewebe beeinträchtigen können.

GSDIa wird üblicherweise durch sorgfältige ärztliche Überwachung, regelmäßige Mahlzeiten, den Verzicht auf bestimmte Lebensmittel mit Einfachzuckern und die tägliche, strikte und kontinuierliche Einnahme von roher oder speziell formulierter Maisstärke (einem langsam verdaulichen komplexen Kohlenhydrat) behandelt, um einer Hypoglykämie (einem abnorm niedrigen Blutzuckerspiegel) vorzubeugen.

Einmalige Gentherapie

Genglycos ist eine einmalige, auf AAV8 basierende Gentherapie, die ein funktionsfähiges G6PC-Gen in die Leber einbringt. Ziel ist es, das fehlende Enzym wiederherzustellen, das für die Freisetzung gespeicherter Glukose und die Aufrechterhaltung eines stabilen Blutzuckerspiegels während des Fastens notwendig ist.

Die Wirksamkeit wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie an Patienten mit GSDIa untersucht, die über 48 Wochen nach der ersten Behandlung beobachtet wurden. Patienten, die mit Genglycos behandelt wurden, zeigten eine statistisch signifikante mittlere Reduktion der täglichen Maisstärkeaufnahme um 31 Prozent gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo – dem primären Endpunkt der Studie. Im Vergleich zu Placebo wurde in der Genglycos-Gruppe eine mittlere Reduktion um eine Maisstärkedosis pro Tag gegenüber dem Ausgangswert beobachtet – dem sekundären Endpunkt der Studie. Bei den mit Genglycos behandelten Patienten stieg der Anteil der Glukosewerte im hypoglykämischen Bereich (< 70 mg/dl) numerisch (im Mittel um 3 %) im Vergleich zu Placebo.

Nebenwirkungen

In zwei klinischen Studien mit Genglycos, einschließlich der randomisierten klinischen Studie, wurden bei mit Genglycos behandelten Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen wie Anaphylaxie, Nebenniereninsuffizienz, erhöhte Laktatwerte und Hypoglykämie berichtet. Zu den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen zählten erhöhte Transaminasen (Leberenzymwerte), Übelkeit, Kopfschmerzen, Verstopfung und Hyperglykämie. Patienten, die mit Genglycos behandelt wurden, wiesen im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten, eine höhere Rate an Hypertriglyceridämie, einem Stoffwechselmarker für GSDIa, auf (29 vs. 8 Prozent). Die Fachinformation enthält Warnhinweise zu den Risiken von Anaphylaxie, Lebertoxizität, Nebenniereninsuffizienz und Tumorbildung. Genglycos darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Das beschleunigte Zulassungsverfahren ermöglicht es der FDA, bestimmte Arzneimittel oder Biologika zur Behandlung einer schweren oder lebensbedrohlichen Erkrankung zuzulassen, wenn die Behörde feststellt, dass die Behandlung einen Effekt auf einen Surrogat- oder intermediären klinischen Endpunkt hat, der mit hinreichender Wahrscheinlichkeit einen klinischen Nutzen vorhersagt.

„Patienten mit GSDIa sind potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen ausgesetzt und haben nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten, die hauptsächlich eine lebenslange, strenge Diät umfassen“, sagte Karim Mikhail, B. Pharm., M.S., kommissarischer Direktor des Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). „Die heutige Zulassung ist ein wichtiger Meilenstein für den Einsatz von Gentherapie zur Behandlung dieser Erkrankung und zur Verbesserung der Lebensqualität der Betroffenen.“