Risikobewertungsverfahren

EMA prüft 5-FU APOTHEKE ADHOC, 20.03.2019 12:50 Uhr

Berlin - Risiko für schwere Nebenwirkungen: Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) hat ein Risikobewertungsverfahren zu Fluorouracil (5-FU) gestartet. Inhalt ist die Möglichkeit eines Screenings der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Aktivität von Patienten vor einer zytotoxischen Behandlung. In das europäische Verfahren sind auch Flucytosin-haltige Antimykotika bei deren Anwendung 5-FU als Metabolit entstehen kann sowie Capecitabin und Tegafur einbezogen.

5-FU wird zur Behandlung verschiedener Krebserkrankungen eingesetzt. Indiziert ist der Arzneistoff beispielsweise zur Therapie von fortgeschrittenem kolorektalen Karzinom sowie Magen-, Pankreas und/oder metastasiertem Mammakarzinom. Das fluorierte Pyrimidinderivat selbst besitzt keine antieoplastische Wirkung, sondern die aktiven Metaboliten 5-Fluoruridintriphosphat (FUTP) und Fluorodesoxyuridininmonophosphat (FdUMP). Diese blockieren die DNA- und hemmen die RNA-Synthese. Die aktiven Metaboliten werden in die RNA und DNA eingebaut und es kommt zu Strangbrüchen.

Für den Abbau der Fluorpyrimidine ist das Enzym DPD zuständig. Einige Patienten verfügen jedoch nicht über eine vollständige DPD-Aktivität. Etwa 0,5 Prozent bis 1 Prozent der Bevölkerung sind betroffen. In der Folge steigt die 5-FU-Plasmakonzentration und somit das Risiko für schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Nebenwirkungen wie beispielsweise Neutropenie, Neurotoxizität, schwerer Durchfall oder Stomatitis. Patienten, die einen vollständigen DPD-Mangel ausweisen, sollten daher nicht mit dem Arzneimittel behandelt werden. Kontraindiziert ist außerdem die gleichzeitige Gabe von potenten Hemmstoffen der DPD, wie beispielsweise Brivudin, Sorivudin und entsprechenden Analoga.

Gentests können einen DPD-Mangel aufdecken. Verpflichtet ist das Screening vor einer Chemotherapie nicht, allerdings liegt eine Empfehlung vor. Der PRAC prüft nun die zu möglichen Screeningmethoden verfügbaren Daten und entscheidet ob eine Änderung der Verwendung von 5-FU notwenig ist, welche risikominimierenden Maßnahmen anzuraten sind und ob ein Screening auf die DPD-Aktivität als notwenig erachtet wird.

DPD verstoffwechselt etwa 80 Prozent des verabreichten 5-FU und ist dabei das geschwindigkeitsbestimmende Enzym. Studiendaten zu folge konnte die Mutation bei 5 bis 30 Prozent der Patienten, die schwere toxische unerwünschte Arzneimittelwirkungen nach einer 5-FU-Gabe hatten, bestätigt werden.

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