Valsartan: Eine Chronik

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Die ursprüngliche Synthese von Valsartan scheint im letzten Schritt der Entstehungsort der Verunreinigung zu sein. Gemeint ist die Bildung des Tetrazolrings durch eine 1,3, dipolare Cycloadditionsreaktion. Das börsennotierte chinesische Unternehmen Zhejiang Huahai produziert an vier Standorte und beschäftigt etwa 6000 Mitarbeiter. Der Lohnhersteller produziert etwa 20 verschiedene Arzneistoffe und beansprucht den Status „Pril specialist“ für sich, hat sich also auf ACE-Hemmer spezialisiert. Außerdem werden fünf Sartane – Candesartan, Losartan, Irbesartan, Telmisartan und Valsartan produziert.

Das Patent für Valsartan wurde Ciba-Geigy 1991 erteilt und lief entsprechend 2011 aus. 2012 hat Zhejing die Produktion aufgenommen und 2014 ein neues Herstellungsverfahren mit höherer Ausbeute patentieren lassen. 2016 wurde das EDQM über das geänderte Syntheseverfahren informiert und am 9. Juni 2016 ein das CEP-Zertifikat ausgestellt. Schließlich wurde dieses 2018 widerrufen. Das neue Syntheseverfahren generiert eine höhere Ausbeute, verwendet jedoch ein anderes Azid als der ursprüngliche Syntheseweg vorsieht, nämlich Natriumazid und für die Bildung von NDMA verantwortlich ist. NDMA wird als potenziell karzinogen eingestuft. Die genotoxische Verbindung sollte nach dem ALARA-Prinzip – as low as reasonably achievable – dem Körper zugeführt werden.

Wer trägt die Verantwortung, fragt Schubert- Zsilavecz? Und bleibt uns einer Antwort mit Zuweisungen vorsichtig. „Ich hoffe sehr für das Unternehmen, dass gezeigt werden kann, dass das kein Vorsatz war. Der Worst Case wäre, wenn das Unternehmen davon gewusst und nicht berichtet hat.“ Der chinesische Hersteller habe sich mit Blick auf das geänderte Syntheseverfahren an das EDQM gewendet um ein CEP-Zertifikat zu bekommen und trotzdem in das Schema der Arzneibuchmonographie zupassen. Von NDMA war jedoch keine Rede im Dossier. Auch das EDQM habe kein Risiko gesehen und auch im Rahmen der Kontrollbesuche ist das Problem nicht aufgefallen, führt Schubert-Zsilavecz aus.

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