Arzneimittelherstellung

Albtraum Levothyroxin

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Berlin -

Levothyroxin gehört nicht zu den sympathischsten Wirkstoffen der Apotheker: Viele Patienten sind auf die Schilddrüsenhormone angewiesen, allerdings gibt es immer wieder Engpässe. Und seit es die Aut-idem-Liste gibt, hat sich das Problem verschärft: Apotheker dürfen die Präparate nicht mehr austauschen. Doch auch bei den Herstellern ist Levothyroxin nicht sonderlich beliebt: „Ich kenne keinen Wirkstoff, der so empfindlich ist wie Levothyroxin“, sagt Dr. Guido Zimmermann, technischer Direktor bei Lindopharm.

Lindopharm stellt die Präparate Eferox und L-Thyroxin Aristo für das Berliner Mutterunternehmen her, die zusammen auf einen Marktanteil von 6 Prozent kommen. Bei der Kombination mit Jod hat Aristo mit seinen beiden Marken sogar 16 Prozent. Außerdem ist die Firma als Lohnhersteller aktiv. Schätzungen zufolge wird in diesem Bereich noch einmal dieselbe Menge produziert wie für den eigenen Bedarf.

Seit zehn Jahren hat Lindopharm Levothyroxin im Programm; Fehlproduktionen und Lieferengpässe gab es in der jüngeren Vergangenheit nicht mehr. „Die Lernphase dauerte ungefähr drei Jahre, da gab es viele Fehlchargen“, berichtet Zimmermann.

Der Wirkstoff an sich ist in seiner reinen Form stabil und gekühlt über mehrere Jahre haltbar. „Das Problem ist die Verarbeitung – dann kann das zum Albtraum jedes Herstellers werden“, so Zimmermann. Das Molekül besteht als konjugiertes Tyrosin-Derivat aus einer tetrajodierten, phenolischen Grundstruktur. Das macht den Wirkstoff sauerstoff-, licht- und temperaturempfindlich. Er ist reaktiv und kann leicht radikalisieren.

Durch Licht beispielsweise können relativ leicht Iod-Atome abgespalten werden. Die entstehenden Radikale können durch das aromatische System des Wirkstoffs stabilisiert werden, wodurch der Wirkstoff polymerisieren kann. Auch Phenole bilden unter entsprechenden Bedingungen leicht Radikale.

„Bei der Produktion muss man alle drei Einflüsse so weit wie möglich reduzieren“, erklärt Zimmermann. Wie das genau gelingt und was beim Produktionsprozess alles beachtet werden muss, das entscheidet über Erfolg und Misserfolg der Präparate – und ist daher wohlbehütetes Geheimnis der Hersteller.

Denn schief gehen kann einiges: Wenn man beispielsweise im Produktionsprozess den Wirkstoff mit dem ersten Hilfsstoff verbinde, müsse versucht werden, Sauerstoff auszuschließen. Und die bei der Produktion eingesetzten Maschinen müssten zwar einerseits auf Hochdruck arbeiten, dabei aber möglichst wenig Energie in das Produkt eintragen, so Zimmermann.

Außerdem ist Levothyroxin empfindlich gegenüber einigen Materialien, etwa bestimmten Plastik- oder Stahlsorten, die bei den Maschinen eingesetzt werden. „Problematisch kann es da etwa werden, wenn eine Maschine älter ist und die Oberflächenbeschichtung nicht mehr hundertprozentig in Ordnung ist“, erklärt Zimmermann.

Die Stabilität hängt aber auch von der konkreten Formulierung und von den verwendeten Ausgangsmaterialien ab. Ähnliche Rezepturen verschiedener Hersteller können daher ganz unterschiedliche Laufzeiten haben. So können die Hilfsstoffe einen großen Einfluss haben, zum Beispiel Mannitol. Zimmermann macht es an einem Beispiel deutlich: „Sie können ihn von sieben verschiedenen Herstellern beziehen – aber es kann sein, dass nur einer oder zwei funktionieren.“

Es ist jedoch noch komplizierter: Welche individuellen Hilfsstoffchargen für das Produkt tatsächlich verwendet werden können, wird bei Lindopharm jeweils individuell auf Basis von spezifischen Zusatzprüfungen entschieden, die über die regulären Arzneibuchprüfungen weit hinausgehen.

Doch auch die Analytik ist herausfordernd: „Die kleinste Stärke enthält 25 μg Levothyroxin – das ist sehr wenig und in der Probenaufbereitung für die Mitarbeiter sehr anspruchsvoll und an der Empfindlichkeitsgrenze vieler Analysengeräte“, so Zimmermann. Entsprechend sensibel eingestellt muss die Analytik sein, dadurch gibt es aber auch viele detektierte, potentielle Verunreinigungen. Alle müssen von speziell geschultem Personal untersucht werden, um herauszufinden, ob es sich tatsächlich um eine Verunreinigung handelt oder nur ein Störsignal handele.

„Das alles macht das Ganze unheimlich kompliziert“, erklärt der Lindopharm-Direktor. Bei der Herstellung müsse daher sehr genau gearbeitet werden. „Wichtig ist gut geschultes Personal, dass sich haargenau an alles hält, was besprochen wurde.“

Auch die Zeit ist ein kritischer Faktor: „Die Laufzeit der Levothyroxin-Präparate ist sehr kurz, meist 24 Monate“, so Zimmermann. Das bedeute, dass die Produktion so organisiert werden müsse, dass die Präparate nicht sechs Monate lagerten. „Build to order“, laute die Devise, denn bei dem hohen Preisdruck versuche jeder, Rücksendungen aus Apotheken und die Vernichtung von Ware zu vermeiden.

Eine Packung Eferox 25 mit 100 Tabletten beispielsweise kostet im Verkauf 12,73 Euro – das bedeutet, Lindopharm gibt sie für 1,39 Euro ab. „Das sind 1,4 Cent pro Tablette“, rechnet Zimmermann vor. Levothyroxin ist für ihn auch in dieser Hinsicht ein besonderes Molekül: „ein Hightech-Produkt, das wie ein Massen-Produkt bezahlt wird“. Der Festbetrag werde immer wieder abgesenkt, während die Anforderungen an den Herstellungsprozess weiter stiegen, kritisiert Zimmermann.

Der Preisdruck beeinflusst auch die Hersteller. „Aus mir unerfindlichen Gründen kommt es immer wieder zu temporären Knappheiten im Markt, dann steigt unser Absatz sprunghaft an“, berichtet Zimmermann. Diese vorübergehenden Lieferschwierigkeiten könne man seit ein bis zwei Jahren beobachten.

Lindopharm versucht, schnell zu reagieren – etwa über den Aristo-Außendienst. „Dadurch kriegen wir sehr schnell mit, wenn einzelne Dosierungen des Wettbewerbs einmal nicht lieferbar sind.“ Dazu hat Lindopharm den Herstellungsprozess gestrafft. „Die Produktion von der Einwaage bei Lindopharm bis zur Marktfreigabe bei Aristo dauert nun zwischen vier und sechs Wochen. So können wir schnell reagieren.“

Lindopharm konnte auf diese Weise auch eine plötzlich stark ansteigende Nachfrage bedienen. „Insgesamt ist die Produktion in Deutschland sicher ein Vorteil, da unsere Reaktionszeiten auf Lieferunfähigkeiten des Wettbewerbs extrem kurz sind und unsere Mutterfirma Aristo jederzeit Einfluss auf die Produktionspläne nehmen kann.“ Archivbeitrag vom 4. August 2015

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