US-Versandapotheke entdeckt Verunreinigung

150 mg Ranitidin, 3 mg NDMA

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Dr. Kaury Kucera, Chief Scientific Officer von Valisure, erklärt, wie ihr Labor NDMA in Ranitidin entdeckt hat.Screenshot
Berlin -

Extrem hohe Gehalte an NDMA: Die US-Versandapotheke Valisure hat die Verunreinigung mit N-Nitrosodimethylamin (NDMA) im Säureblocker Ranitidin entdeckt. Das potenzielle Kanzerogen konnte in deutlich über den von der US-Arzneimittelbehörde (FDA) festgelegten Höchstwerten nachgewiesen werden.

Laut FDA beträgt die zulässige tägliche Aufnahme von NDMA bei 96 ng. Valisure hat bei der Analyse von Ranitidin-Produkten jedoch bis zu 3.000.000 ng – also 3 mg pro Tablette – nachgewiesen. Dies sei wahrscheinlich auf inhärente Instabilität des Ranitidin-Moleküls zurückzuführen. Denn das Wirkstoffmolekül enthält sowohl eine Nitro- als auch eine Dimethylamingruppe.

Die Analysen legen nahe, dass Ranitidin unter Standardanalysebedingungen bei 130 Grad mit sich selbst reagieren kann. So könnten NDMA-Konzentrationen weit über der zulässigen Aufnahmegrenze erreicht werden. Der Wert ist „jedoch nicht hoch genug für eine akute Toxizität“. Entdeckt hatte die Versandapotheke die Verunreinigung bei einer routinemäßigen Analyse.

Valisure untersuchte zudem weitere Mechanismen, die für die Bildung von NDMA im menschlichen Körper relevant sein können. Dabei wurde das Enzym Dimethylarginindimethylaminohydrolase (DDAH-1) identifiziert. Dieses sei für die Abspaltung und Freisetzung von DMA bekannt und stelle somit ein Risiko für die Bildung von NDMA dar. Ein Computermodell lässt vermuten, dass das Enzym auch auf Ranitidin einwirken kann und schließlich zur Abspaltung von DMA führt. Dieses kann sowohl mit der Nitritgruppe des Ranitidins als auch mit Nitrit, das im Körper frei zirkuliert zu NDMA reagieren. So könne die Bildung von NDMA im menschlichen Körper erklärt werden.

Bis zu 3 mg NDMA in Ranitidin zu Tabletten à 150 mg? Valisure suchte weiter nach dem Ursprung der extrem hohen Werte. Die Versandapotheke vermutet, dass die Temperatur eine Rolle spielt. Von der FDA werden für den Nachweis 130 Grad empfohlen. Valisure entwickelte eine Niedrig-GC/MS-Methode, mit der NDMA weiterhin nachgewiesen werden kann, allerdings bei nur durchschnittlich 37 Grad, was der Temperatur im menschlichen Körper entspricht. Dieses Verfahren wurde für eine Nachweisgrenze von 100 ng validiert.

Mit Hilfe dieser Methode wurden Ranitidin-haltige Tabletten unter Bedingungen, wie sie im menschlichen Magen vorherrschen, untersucht. Die simulierte Magensäure bestand aus 50 mM Kaliumchlorid, 85 mM Salzsäure, eingestellt auf pH 1,2 mit 1,25 g Pepsin pro Liter, und die simulierte Darmflüssigkeit aus 50 mM Kaliumchlorid, 50 mM Kaliumphosphat, eingestellt auf pH 6,8 mit Salzsäure und Natriumhydroxid. Getestet wurde mit Nitritkonzentrationen, wie sie üblicherweise in Lebensmitteln vorkommen unter Einsatz von Ranitidin zu 150 mg. Die Tests zeigen: Auch unter biologischen Bedingungen ist die Bildung von NDMA im menschlichen Körper bei Anwesenheit von Ranitidin und Nitrit möglich, allerdings in geringerem Maße als unter hohen Temperaturen.

Wie sich NDMA aus Ranitidin im Magen bildet, hatte die Stanford University bereits 2016 untersucht. Valisure identifizierte die Rolle von DDAH-1.

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