Sildenafil: Hoffnung bei unheilbarer Kinderkrankheit

Berlin -

Das Leigh-Syndrom ist eine schwere, fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die meist im Kindesalter auftritt. Bislang gibt es keine Heilung. Die Ergebnisse einer aktuellen Studie könnten nun den Durchbruch in der Therapie bringen: Sildenafil, bekannt aus dem Potenzmittel Viagra (Pfizer), stellt einen vielversprechenden Wirkstoffkandidaten dar.

Das Leigh-Syndrom wird auch „subakute nekrotisierende Enzephalomyelopathie“ genannt. Die Erkrankung äußert sich in wie eine massive Energiekrise des Körpers, die vor allem das Gehirn betrifft. Die Mitochondrien in den Zellen wandeln Zucker und Fette aus der Nahrung mithilfe von Sauerstoff in Energie (ATP) um. Das Problem: Beim Leigh-Syndrom ist die „Produktionsstraße“ in diesen Kraftwerken durch einen Gendefekt kaputt. In der Folge wird nicht genug Energie produziert.

Hunger des Gehirns

Obwohl der ganze Körper betroffen sein kann, leidet das Gehirn am meisten, da es das Organ mit dem höchsten Energiebedarf ist. Bleibt diese Energie aus, sterben Nervenzellen in strategisch wichtigen Bereichen ab. Betroffen sind die vor allem Basalganglien, aber auch der Hirnstamm. Erstere steuern die Bewegung, letzterer kontrolliert Atmung und Herzschlag.

Die „metabolische Krise“

Das Leigh-Syndrom verläuft oft schubweise. Auslöser können simple Infekte, Fieber oder Stress sein. Solche Ereignisse erhöhen den Energiebedarf von Betroffenen schlagartig.

Da die defekten Mitochondrien diesen Mehrbedarf nicht decken können, bricht schlussendlich das System zusammen. Es kommt zu einem Rückschritt in der Entwicklung, wie der Verlust der Fähigkeit zu Laufen oder zu Sprechen. Ebenso kann es zu Atemproblemen kommen.

Die sichtbaren Symptome

Da die Steuerungszentralen im Gehirn betroffen sind, zeigen Kinder mit Leigh-Syndrom typischerweise:

• Muskelschwäche (Hipotonie) oder Steifheit (Spastik).
• Schluck- und Fütterstörungen.
• Bewegungsstörungen (Zittern, Dystonie).
• Atemnot, da das Gehirn „vergisst“, den Befehl zum Atmen zu geben.

Das Problem: Derzeit gibt es keine Heilung oder wirksame Behandlungen gegen diese schwere Erkrankung, die zur Degeneration und zum Absterben von Hirnregionen führt. Die Behandlung stützt sich daher aktuell auf drei Säulen: die supportive Therapie, Repurposing und Gentherapie-Ansätze. Repurposing meint marktzugelassene Wirkstoffkandidaten zu identifizieren, die den mitochondrialen Stoffwechsel normalisieren. Genau hier rückt Sildenafil in den Fokus.

Sildenafil als neuer Wirkstoffkandidat

Ein internationales Forschungsteam unter der Leitung der Charité – Universitätsmedizin Berlin und des Universitätsklinikums Düsseldorf hat erst kürzlich vielversprechende Ergebnisse veröffentlicht. Unter dem Titel „Pluripotent stem cell-based drug discovery uncovers sildenafil as a treatment for mitochondrial disease“ sind die Studienergebnisse in der Fachzeitschrift Cell erschienen.

Den Forschenden gelang es mit induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) von Patienten Minigehirne zu züchten. Beim darauffolgenden Screening von über 5600 Wirkstoffen erwies sich Sildenafil als am effektivsten, um den Energiestoffwechsel der Nervenzellen zu stabilisieren.

Im Rahmen dieser Arbeit wurden sechs Patienten im Alter von 9 Monaten bis 38 Jahren individuell mit Sildenafil behandelt. Es kam zur Verbesserung der Muskelkraft, Rückgang neurologischer Symptome und – bei einem Kind – das vollständige Ausbleiben der zuvor monatlich auftretenden Stoffwechselkrisen.

Große Studie geplant

Da die bisherigen Erfolge auf Einzelfallentscheidungen („Compassionate Use“) basieren, wird nun eine großangelegte, formale Studie vorbereitet, um eine offizielle Zulassung zu erreichen. Unter dem Projektnamen Simpathic soll systematisch die Wirksamkeit und Sicherheit von Sildenafil bei einer größeren Anzahl von Kindern mit Leigh-Syndrom überprüft werden. Die Patientenrekrutierung soll voraussichtlich schon im Laufe des Jahres beginnen.

Ein wichtiger rechtlicher Schritt wurde bereits vollzogen: Sildenafil hat von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) den Status als Arzneimittel für seltene Leiden (Orphan Drug Designation) für die Behandlung des Leigh-Syndroms erhalten. Dies beschleunigt den Prozess der Zulassung und unterstützt die Forschung finanziell und regulatorisch.