Während GLP-1-Rezeptor-Agonisten in klinischen Studien eine bemerkenswerte Wirksamkeit bei der Gewichtsabnahme gezeigt hätten, gibt es laut der Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus Kalifornien in der Praxis eine erhebliche Variabilität hinsichtlich des Ansprechens und der Verträglichkeit.

„Manche verlieren weniger als 5 Prozent ihres Körpergewichts, andere mehr als 20 Prozent. Manche leiden unter Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen, andere nicht. “

Genetische Ursachenforschung

In ihrer zentralen Forschungsfrage konzentrierten sie sich deshalb auf die Identifizierung spezifischer genetischer Varianten, die entweder den Gewichtsverlust vorhersagen oder das Risiko für gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen erhöhen können.

„Der Ansatz beim Gewichtsmanagement ist typischerweise ein Ausprobieren“, erläutert Abul-Husn. „Dies kann dazu führen, dass Menschen eine Behandlung mit großer Unsicherheit und unrealistischen Erwartungen hinsichtlich der Wirksamkeit und möglicher Nebenwirkungen beginnen.“

Zusammenhang zwischen Wirkung und Übelkeit

Die Forschenden analysierten das Erbgut von insgesamt 27.844 Teilnehmenden. Dabei zeigte sich im direkten Vergleich der Wirkstoffe, dass Tirzepatid im Median zu einem höheren Gewichtsverlust von 4,75 kg/m² BMI-Reduktion führte als Semaglutid, bei dem eine Reduktion von 3,71 kg/m² gemessen wurde.

Die Untersuchung identifizierte laut der Wissenschaftler:innen zwei statistisch signifikante genetische Hotspots. Zum einen wurde im GLP1R-Gen die Variante rs10305420 lokalisiert. Wer diese Variante trug, verlor im Durchschnitt 0,76 kg mehr Gewicht pro Kopie des Risiko-Allels.

Das Forschungsteam stellte hierzu fest, dass dieselben Varianten, die mit einem größeren Gewichtsverlust einhergingen, auch mit einem erhöhten Risiko für Übelkeit und Erbrechen assoziiert waren. Dies deute auf einen biologischen Zusammenhang hin, bei dem eine verstärkte Aktivierung des Rezeptors sowohl den Nutzen als auch die Unverträglichkeit steigere.

Erbrechen-Risiko bei Tirzepatid

Zusätzlich identifizierten sie eine Variante im GIPR-Gen (rs1800437), die laut der Untersuchung spezifisch die Verträglichkeit von Tirzepatid beeinflusst. Da er als dualer Wirkstoff zusätzlich den GIP-Rezeptor anspricht, wirkt sich diese genetische Besonderheit dort messbar aus.

Träger:innen hatten eine um 83 Prozent höhere Wahrscheinlichkeit, unter Erbrechen zu leiden, während bei dem reinen GLP-1-Wirkstoff Semaglutid kein solcher Effekt nachgewiesen wurde.

Die Forschenden beobachteten zudem eine Wechselwirkung zwischen den Genen. In der Studie heißt es dazu: „Individuen, die Risikovarianten in beiden Genen, GLP1R und GIPR, tragen, hatten ein wesentlich höheres Risiko für schweres Erbrechen, bis zum 15-fachen im Vergleich zu Nicht-Träger:innen.“ Dieser Effekt trat laut der Untersuchung exklusiv bei Tirzepatid auf, da nur dieser Wirkstoff beide biologischen Signalwege gleichzeitig nutzt.

Klinische Faktoren bleiben entscheidend

„Die Identifizierung dieser Varianten liefert wichtige neue Erkenntnisse darüber, warum diese Medikamente Menschen auf unterschiedliche Weise beeinflussen“, erklärt Dr. Adam Auton, Senior-Autor der Studie. „Es bringt uns einer Zukunft näher, in der Präzisionsmedizin nicht nur ein Bestreben ist.“

Dennoch betonen die Forschenden, dass die Genetik nur einen Teilaspekt darstelle. Faktoren wie das Ausgangsgewicht, das Alter und ein bestehender Typ-2-Diabetes, bei dem Betroffene im Schnitt 2,87 Prozentpunkte weniger Gewicht verlieren, hätten in der Summe einen noch größeren Einfluss auf den Therapieerfolg.

Die Studie mit dem Titel „Genetic predictors of weight loss and side effects with GLP-1 receptor agonists“ wurde in den USA durch das 23andme Research Institute durchgeführt und in der Fachzeitschrift Nature Genetics veröffentlicht.