In der Phase-III-Studie INTerpath-001 hat Intismeran Autogene in Kombination mit Keytrude die Endpunkte rezidivfreies Überleben (RFS) und metastasenfreies Überleben (DMFS) bei Patienten mit vollständig reseziertem Melanom im Stadium IIB-IV erreicht. Es handele sich um die erste und einzige Kombinationsbehandlung, die statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserungen des RFS und DMFS im Vergleich zu Keytruda allein in der adjuvanten Melanomtherapie dieser Patienten nachgewiesen habe, so die Konzerne.

Die Daten sollen auf einer internationalen medizinischen Fachtagung präsentieren werden; auch mit den Zulassungsbehörden wollen die Hersteller ins Gespräch gehen

Intismeran Autogene ist eine mRNA-basierte, individualisierte Neoantigentherapie (INT), die von Merck und Moderna gemeinsam entwickelt wird, um das Immunsystem des Patienten zu trainieren und zu aktivieren, damit es Krebs erkennt und bekämpft. Intismeran wird anhand einer Tumorprobe des Patienten entwickelt und hergestellt, um die einzigartige Mutationssignatur, den „Fingerabdruck“, des Tumors zu identifizieren und eine Antitumor-Immunantwort auszulösen.

Jede Therapie besteht aus einer synthetischen mRNA, die für bis zu 34 Neoantigene kodiert und auf die individuelle Biologie des Tumors des jeweiligen Patienten zugeschnitten ist. Nach der Verabreichung werden die RNA-kodierten Neoantigensequenzen im Körper translatiert und dem Immunsystem präsentiert – ein entscheidender Schritt zur Generierung spezifischer T-Zell-Antworten gegen Krebszellen.

In einer vorab festgelegten Zwischenanalyse zeigte Intismeran in Kombination mit Keytruda als adjuvante Therapie statistisch signifikante und klinisch relevante Verbesserungen des RFS und des DMFS im Vergleich zu Keytruda allein bei Patienten mit vollständig reseziertem kutanem Melanom im Stadium IIB, IIC, III oder IV, die zuvor keine systemische Therapie erhalten hatten. Gemäß Studienprotokoll wird die Studie fortgesetzt, um weitere wichtige sekundäre Endpunkte, einschließlich des Gesamtüberlebens (OS), zu evaluieren.

INTerpath-001 ist eine randomisierte, doppelblinde, Placebo- und aktivkontrollierte globale Phase-III-Studie. 1137 Patienten mit reseziertem Hautmelanom im Hochrisikostadium (Stadium IIB–IV) wurden nach vollständiger chirurgischer Resektion im Verhältnis 2:1 randomisiert und entweder Intismeran (1 mg alle drei Wochen für bis zu neun Dosen) und Keytruda (400 mg alle sechs Wochen für bis zu neun Zyklen [für etwa ein Jahr]) oder Keytruda allein erhielten. Die Behandlungsdauer betrug etwa ein Jahr bis zum Auftreten eines Rezidivs oder inakzeptabler Toxizität oder bis zu einer Gesamtbehandlungsdauer von maximal etwa 56 Wochen, je nachdem, welches Ereignis zuerst eintrat.

Der primäre Endpunkt ist RFS, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Auftreten eines Rezidivs (lokal, lokoregionär, regional oder fernmetastasiert), wie vom Prüfarzt beurteilt, oder bis zum Tod jeglicher Ursache. Wichtige sekundäre Endpunkte sind DMFS, OS, die Sicherheit, die Verträglichkeit und die Lebensqualität.

Die Sicherheitsprofile von Intismeran und Keytruda entsprachen denen aus zuvor veröffentlichten Studien zu dieser Kombination; es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

„Die heutigen Ergebnisse stellen einen Meilenstein in der adjuvanten Melanomtherapie dar“, sagte Professor Dr. Georgina Long, Studienleiterin und medizinische Direktorin des Melanoma Institute Australia sowie Lehrstuhlinhaberin für Medizinische Onkologie und Translationale Forschung im Bereich Melanom an der Universität Sydney. „Intismeran in Kombination mit Pembrolizumab hat das Potenzial, ein neues Behandlungsparadigma in der adjuvanten Melanomtherapie zu etablieren und Patienten zu helfen, länger krebsfrei zu bleiben.“

„Durch einen früheren Eingriff im Krankheitsverlauf, wenn viele Krebsarten als am besten behandelbar gelten, besteht das Ziel der adjuvanten Therapie nach der Operation darin, die Heilungschancen für mehr Patienten zu erhöhen“, sagte Dr. Dean Y. Li, Präsident der Merck Research Laboratories. „Diese ersten Ergebnisse der Phase III für Intismeran in Kombination mit Keytruda als adjuvante Therapie bekräftigen das Potenzial eines personalisierten Ansatzes in der Krebsbehandlung. Wir sind überzeugt, dass individualisierte Neoantigen-Therapien die Behandlung von Patienten mit vollständig reseziertem Melanom im Stadium IIB-IV grundlegend verändern können.“

Von einem Wendepunkt für die Krebsforschung sprach Stéphane Bancel, CEO von Moderna. „Die Entwicklung einer mRNA-Therapie, die speziell auf den Krebs eines einzelnen Patienten zugeschnitten ist, war lange Zeit ein Wunschtraum. Wir tragen nun dazu bei, diese Vision Wirklichkeit werden zu lassen.“

Das INTerpath-Programm umfasst derzeit neun klinische Studien der Phasen II und III für verschiedene Tumorarten und Krankheitsstadien, darunter Melanom, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC), Blasenkrebs und Nierenzellkarzinom. Weitere klinische Studien sind die Phase-IIb-Studie KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201 zur adjuvanten Therapie des Melanoms und eine Phase-I-Studie zur adjuvanten Therapie des duktalen Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse, des perioperativen Magenkarzinoms und des perioperativen NSCLC.

In der Phase-IIb-Studie zeigte die Kombination im Vergleich zu Keytruda allein eine Risikoreduktion von 49 Prozent für ein Rezidiv oder den Tod (HR = 0,51; [95 %-KI: 0,294–0,887]) und eine Risikoreduktion von 59 Prozent für Fernmetastasen oder den Tod (HR = 0,411; [95 %-KI: 0,200–0,843]).