Toleranzentwicklung: Warum Opioide ihre Wirkung verlieren

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Opioidrezeptoren sind G-Protein-gekoppelt. Bei einer Toleranz wird im Anschluss an die Phosphorylierung das Gerüstprotein Arrestin an den Rezeptor gebunden, welcher schließlich in die Zelle aufgenommen wird. Dieses Protein ist wichtig für die (Down-)Regulierung der Andockstellen. „In früheren Arbeiten konnten wir zeigen, dass dieser Prozess bei synthetisch hergestellten hochwirksamen Opioiden wesentlich ausgeprägter ist als beim natürlich vorkommenden Wirkstoff Morphin“, so Schulz. Die Signalwege für die Toleranzentstehung würden sich für diese Wirkstoffgruppen unterscheiden.

Gemeinsam mit Kollegen konnten die Jenaer Forscher nun weitere Details der an der Toleranzentwicklung beteiligten Mechanismen aufklären. Ihren Fokus legten sie dabei auf die räumlichen und zeitlichen Abläufe der Bindungsprozesse. „Wir fanden Phosphorylierungsmuster, die hochspezifisch für die verschiedenen Wirkstoffe sind und ein ausgeklügeltes Zusammenspiel der Enzyme und Gerüstproteine ansteuern. Im Vergleich zu Morphin bewirken synthetische Opioide eine höhere Enzymaktivität und eine schnellere Desensibilisierung der Rezeptoren“, fasst die Erstautorin der Studie Dr. Elke Miess zusammen. Studienleiter Schulz zufolge liefern die Ergebnisse hilfreiche Ansätze für weiterführende Entwicklung von Opioiden, die weniger Toleranz und Abhängigkeit auslösen.

Opioide werden bei starken bis sehr starken Schmerzen eingesetzt. In der Praxis werden verschiedene Wege gegangen, um einer Opioidtoleranz entgegen zu wirken. So wird die ausschließliche Verwendung retardierter Formulierungen bei chronischen Schmerzpatienten empfohlen, da unretardierte Präparate den Gewöhnungseffekt fördern können. Zudem scheint die Gabe dual wirkender Opioide sinnvoll zu sein. Beispielsweise wirkt Tramadol sowohl am Opioidrezeptor als auch in der Reuptakehemmung von Noradrenalin und 5-HAT. Nicht zuletzt empfiehlt sich die sogenannte Opioidrotation, da verschiedene Opioide unterschiedlich stark auf die Opioidbindestellen ansprechen.

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