In den USA ist neben Zopiclon und Zolpidem eine weitere Z-Substanz auf dem Markt: Der Wirkstoff Zaleplon ist auf dem deutschen Markt nicht erhältlich. Die neuen „Boxed Warnings“ finden sich in einem umrahmten Kasten der Produktinformationen. Es wird unter anderem auf gefährliche Nebenwirkungen wie Schlafwandeln hingewiesen. Solche unerwünschten Wirkungen sind zwar sehr selten, können aber tödlich enden. Bereits im April ordnete die FDA an, die Warnhinweise zu ergänzen.

Aus den vergangenen 26 Jahren liegen 66 Fälle vor, in denen Patienten unter Einfluss der genannten Wirkstoffe sich selbst oder andere gefährdeten oder verletzten: 20 der gemeldeten Fälle endeten tödlich. Betroffene hatten nach der Einnahme schlafgewandelt und waren in gefährliche Situationen geraten. Viele Patienten stürzten, in anderen Fällen kam es zu Unterkühlungen, Ertrinken, Suizidversuchen, Autounfällen und dem Gebrauch von Schusswaffen.

Einige der Fälle traten bereits nach der Einnahme von nur einer Tablette der geringsten Dosierung auf. Bei Patienten, die bereits solche Reaktionen in der Vergangenheit zeigten, sind die Z-Substanzen in den USA nun kontraindiziert. Die meisten Fälle wurden unter Zolpidem beobachtet. Der gleichzeitige Konsum von Alkohol oder die Kombination mit Tranquilizern, Anxiolytika oder Opiodiden erhöht die Wahrscheinlichkeit solcher Nebenwirkungen zusätzlich.

Die FDA empfiehlt, die Patienten bei einer entsprechenden Verordnung von Zolpidem, Zopiclon und Zaleplon auf die bestehenden Risiken hinzuweisen. Beim Auftreten solcher Nebenwirkungen ist die Anwendung sofort abzubrechen. Außerdem sollte ein Arzt konsultiert werden.

Z-Substanzen sind seit vielen Jahren zur Behandlung von Erwachsenen mit Ein- und Durchschlafstörungen zugelassen. Die Wirkung beruht auf der Bindung an den GABA-Rezeptor. Sie interagieren mit anderen Untereinheiten der Rezeptoren und unterscheiden sich damit pharmakodynamisch von den Benzodiazepinen. Außerdem haben die Wirkstoffe eine kürzere Halbwertszeit. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen zentrale Störungen wie Schwindel und Kopfschmerzen, auch gastrointestinale Beschwerden sind möglich. Zopiclon und Zolpidem können zu einer Gewöhnung, sowie einer körperlichen und psychischen Abhängigkeit führen.

In den deutschen Packungsbeilagen findet sich seit 2014 ein Hinweis darauf, mindestens acht Stunden lang nach der Einnahme kein Auto zu fahren. In Frankreich darf der Wirkstoff seit 2017 nur noch auf speziellen Rezepten verordnet werden. Dadurch sollen Abhängigkeiten und das Missbrauchspotential gesenkt werden. Mit gut 43 Millionen Tagestherapiedosen (DDD) im Jahr 2017 wird in Deutschland Zopiclon am häufigsten verordnet, Zolpidem folgt mit etwas über 24 Millionen DDD.