Malaria: Renaissance für Methylenblau?

Methylenblau ist multifunktional und bekannt unter anderem aus der Mikrobiologie oder Pharmazeutischen Technologie. In der Medizin findet es Verwendung als Antidot bei Methämoglobinämie, es ist zudem das älteste synthetische Malariamittel. Es ist bekannt, dass Methylenblau vor allem die Glutathionreduktase der Plasmodien hemmt und damit in das Redoxsystem Glutathiondisulfid (GSSG)/Glutathion (GSH) eingreift. Dies hat zur Folge, dass die Bildung von GSH verzögert wird, was die Interaktion von Chloroquin mit der Hämpolymerase erleichtert. Parasiten können dann die für sie toxischen Hämoglobin-Abbauprodukte nicht mehr entgiften und gehen zugrunde. Der Farbstoff zeigt außerdem keine Aktivität bei Leberstadien des Plasmodiums und behindert auch den Abbau von Hämoglobin, der den Parasiten essentielle Aminosäuren zur Verfügung stellt.

Wissenschaftler des Instituts für Public Health, des Universitätsklinikums und der Medizinischen Fakultät der Universität Heidelberg haben in einer randomisiert und kontrollierten Phase II-Studie mit Kooperationspartnern in Mali 80 männliche Malaria-Patienten im Alter zwischen fünf und 50 Jahren ohne schwere Symptome untersucht. Sie wurden zufällig in vier Gruppen eingeteilt: Zwei Gruppen erhielten drei Tage lang je eine Zweifach-Medikamentenkombination (Sulfadoxin/Pyrimathamin), eine Gruppe zusätzlich Primaquin, die vierte Gruppe den bisher nur in Studien zugänglichen Farbstoff Methylenblau. Am Tag Zwei und Tag Sieben der Behandlung ließen sie sich von Malaria-freien Moskitos stechen. „Dieser Praxistest wurde für die jeweiligen Wirkstoffkombinationen bisher noch nicht durchgeführt“, erklärt Professor Dr. Olaf Müller, Projektleiter im Institut für Public Health Heidelberg.

Die Forscher fanden heraus, dass der Phenothiazin-Farbstoff in Kombination mit Dihydroartemisin/Piperaquin Erreger der Malaria tropica im Körper infizierter Patienten im Median vollständig eliminiert. Weder die mit Primaquin, noch die mit Methylenblau behandelten Patienten übertrugen Gametozyten auf die Mücken. Anders als bei den Gruppen mit Zweifach-Therapie, bei der die Gametozyten nicht vollständig abgetötet wurden. Alle Wirkstoffkombinationen wurden insgesamt gut vertragen, schwere oder gehäufte Nebenwirkungen traten nicht auf. Darüber hinaus scheint Methylenblau der gefürchteten Resistenz-Entwicklung bei den Malaria-Parasiten vorzubeugen.

„Sowohl Primaquin als auch Methylenblau erwiesen sich in den jeweils getesteten Dreifach-Kombinationen als hochwirksam, um eine Übertragung von Malaria-Erregern zu verhindern. Mit Methylenblau haben wir daher eine zuverlässige Ausweichmöglichkeit, wenn beispielsweise Primaquin nicht vertragen wird. Zum anderen schützt eine Dreifachkombination durch seine schnelle und zuverlässige Wirkung vor Resistenzentwicklung und kann wesentlich zu der langfristig von der internationalen Roll Back Malaria-Initiative angestrebten Ausrottung beitragen“, so Müller. Patienten mit einem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (G6PD-Mangel) können unter der Therapie mit Primaquin schwere Nebenwirkungen erleiden. Für diese Betroffene könnte der blaue Farbstoff daher eine bessere Alternative darstellen.

Die Tropenkrankheit wird überwiegend in Afrika, Asien und Südamerika durch die weibliche Anopheles-Mücke übertragen. Erreger sind einzellige Parasiten der Gattung Plasmodium. Der Schlüssel zur Ausbreitung der Malaria sind die Gametozyten. Nur wenn es gelingt, diese schnell im Blut der Betroffenen abzutöten, kann der Kreislauf unterbrochen werden. Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) gab es 2016 rund 216 Millionen Neuerkrankungen, 445.000 Menschen starben an Malaria.

Methylenblau wird von der Heidelberger Arbeitsgruppe bereits seit Jahren im Rahmen von Studien eingesetzt, daher ist es klinisch gut getestet. „Nun wäre die Zeit gekommen, die noch ausstehende Zulassungsstudie durchzuführen. Wir hoffen in absehbarer Zeit eine entsprechende Förderung einwerben zu können“, so Müller.