Morbus Crohn: Onkogen Bcl-3 als Auslöser

Genetische Veranlagung, Rauchen oder auch die Psyche wurden bislang mit der Entstehung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa verantwortlich gebracht. Das Team um Dr. Nadine Hövelmeyer und Professor Dr. Ari Waisman von der Universitätsmedizin Mainz hat zusammen mit Dr. Elke Glasmacher vom Helmholtz Zentrum München einen neuen Mechanismus aufgedeckt, auf den die Entzündung im Darm zurückzuführen sein könnte.

Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass das B-Zell-Lymphom-3-codierte Protein (Bcl-3) bei Patienten mit Morbus Crohn im Darm erhöht vorhanden und tatsächlich Auslöser der Erkrankung ist. Bcl-3 ist als Onkogen zudem an der Entstehung verschiedener Krebserkrankungen beteiligt.

Im Darm hat das Protein eine Wirkung auf regulatorische T-Zellen. Diese sogenannten Tregs verhindern im gesunden Darm eine überschießende Reaktion des Immunsystems und sollen eine Toleranz gegenüber dem eigenen Körper aufbauen. Tregs sind Suppressoren der Zytokin-Produktion und Mediatoren in der Darmtoleranz. Wird die Aktivierung der regulatorischen T-Zellen unterbunden, gerät das Immunsystem aus dem Gleichgewicht und setzt Entzündungsprozesse in Gang. Erhöhte Mengen an Bcl-3 verursachen ein Einwandern von bestimmten pro-inflammatorischen Zellen in den Darm.

„Wir konnten zeigen, dass Bcl-3 die Aktivierung von Tregs unterbindet, indem es das Ablesen dafür notwendiger Gene verhindert“, erklärt Glasmacher. „Denn Bcl-3 interagiert mit dem Transkriptionsfaktor p50, der für die Aktivierung zuständig wäre, und blockiert ihn.“ Der Zusammenhang zwischen Bcl-3 und den CD4⁺T-Zellen wurde im Mausmodell bestätigt.

„Die Ergebnisse tragen wesentlich zu unserem Verständnis von chronischen Darmentzündungen bei und sollen langfristig neue Angriffspunkte für Therapien aufdecken“, so Hövelmeyer. So könnten neue Wirkstoffe, die die Interaktion zwischen Bcl-3 und p50 verhindern und somit die normale regulierende Treg-Funktion aufrechterhalten, ein neuer Therapieansatz sein.

Morbus Crohn wird vor allem bei jungen Menschen zwischen dem 15. und 35. Lebensjahr diagnostiziert. Entzündet können das Ende des Dünndarms und der obere Teil des Dickdarms sein. Die Erkrankung verläuft in Schüben, so wechseln sich Wochen des Durchfalles und starker Schmerzen mit Wochen der Beschwerdefreiheit ab. Die Patienten können bislang nicht vollständig geheilt werden. Für die Therapie stehen beispielsweise Kortison, Azathioprin, Mesalazin oder künstlich hergestellte Antikörper wie Infliximab zur Verfügung.